品牌时光机-品牌案例《EMBO J | 魏民/冯云鹏/巴雪青合作揭示PKM2调控肿瘤细胞有氧糖酵解新机制》

摘要：报道了糖酵解代谢关键酶丙酮酸激酶M2（PKM2）可以发挥蛋白质组氨酸激酶新功能，通过促进PGAM1的组氨酸磷酸化支持肿瘤细胞快速增殖

快速增殖的肿瘤细胞即使在氧气充足条件下，也消耗大量葡萄糖进行糖酵解产生乳酸而非有氧氧化，这种独特的代谢方式被称为“有氧糖酵解”或“Warburg效应”【1-5】。有氧糖酵解可通过增强“磷酸戊糖途径”和“丝氨酸合成途径”等糖酵解合成支路代谢，为核酸、脂质和蛋白质的生物合成提供5-磷酸核糖、一碳单位等关键前体物质及还原力NADPH，进而满足细胞快速增殖对物质加倍及氧化还原平衡等代谢需求。磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）是糖酵解途径中的非限速酶，催化3-磷酸甘油酸（3-PG）向2-磷酸甘油酸（2-PG）的转化【6-9】。因为3PG是戊糖磷酸途径关键酶的抑制剂，而2PG是丝氨酸合成途径关键酶的激活剂，故PGAM1的活性对糖酵解途径两个最重要的合成代谢支路的调控至关重要【6】。已知第11位组氨酸发生磷酸化是PGAM1的主要活性形式【6,7,9,10】，然而建立这一关键修饰的机制并不清楚。

2024年5月15日，东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室魏民/冯云鹏课题组联合巴雪青课题组在The EMBO Journal在线发表了题为PKM2 functions as a histidine kinase to phosphorylate PGAM1 and increase glycolysis shunts in cancer的研究论文，报道了糖酵解代谢关键酶丙酮酸激酶M2（PKM2）可以发挥蛋白质组氨酸激酶新功能，通过促进PGAM1的组氨酸磷酸化支持肿瘤细胞快速增殖【11】。

丙酮酸激酶（PK）是糖酵解途径的最后一个限速酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）和ADP生成丙酮酸和ATP。肿瘤细胞中的PK主要是PKM2亚型，倾向于从高代谢酶活性的四聚体解聚成低代谢酶活性的二聚体和单体，可以易位入核发挥蛋白质苏氨酸激酶功能，参与调控糖酵解关键蛋白的基因表达【12,13】。

该研究发现，肿瘤细胞的PKM2与胞质中的PGAM1存在直接相互作用，且解聚后的PKM2可利用其底物PEP催化PGAM1 H11发生磷酸化，并以此促进PGAM1的活性。此外，EGF-Src信号通路介导的PGAM1 Y119磷酸化是PGAM1与PKM2相互作用的前提。基于PGAM1 pY119开发的细胞渗透肽可以显著降低肿瘤生长，提示了抑制肿瘤细胞生长的潜在靶点和新策略。

综上，该研究鉴定了PKM2的“组氨酸激酶”新功能，并进而揭示出PKM2在胞质中的新作用，进一步拓展了对PKM2非经典功能的认知。同时，该研究提出的糖酵解代谢酶间Cross-talk的调控方式，为深刻理解肿瘤细胞的代谢重塑和增殖调控开启了新视角。

东北师范大学博士后王杨和博士研究生舒衡遥为该研究的第一作者，魏民教授、冯云鹏教授和巴雪青教授为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44318-024-00110-8

制版人：十一

参考文献

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10. Vander Heiden, M.G. et al. Evidence for an alternative glycolytic pathway in rapidly proliferating cells. Science 329, 1492-1499 (2010).

11. Yang, W. et al. PKM2 functions as a histidine kinase to phosphorylate PGAM1 and increase glycolysis shunts in cancer. EMBO J (2024).

12. Yang, W. et al. PKM2 phosphorylates histone H3 and promotes gene transcription and tumorigenesis. Cell 150, 685-696 (2012).

13. Wang, Y. et al. O-GlcNAcylation destabilizes the active tetrameric PKM2 to promote the Warburg effect. Proc Natl Acad Sci USA 114, 13732-13737 (2017).

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