肠道和肝脏通过门静脉系统直接相连，肠道吸收的物质首先经过门静脉运输到肝脏，肝脏对这些物质进行过滤和代谢，这个过程对营养物质的处理、毒素的清除和药物的代谢至关重要【1-5】。肝窦是肝脏内一种特殊的血管结构，这些血管允许血液单向的从门静脉流向肝脏中央静脉。由于肝脏内血液流动的不均匀性，使得氧气和营养物质的浓度、细胞代谢活性以及毒性物质暴露水平等方面存在不同，因此肝脏内形成了不同的功能分区：肝脏入口的门周静脉区（PV区）和肝脏出口的中央周围静脉区（CV区）。PV区的肝细胞首先接触从肠道来的血液，富含氧气和营养物质，主要参与糖异生和胆固醇合成；而CV区的肝细胞接触道德血液中氧气和营养物质较少，但接触较多的代谢废物，更多的参与谷氨酸合成和胆酸生成【3-5】。肝脏由重复的肝小叶组成，其中包含肝窦内皮细胞（LSECs），LSECs产生不同的化学趋化因子用于指导免疫细胞在组织中的定位【6,7】。尽管科学家已经了解到肝脏内不同区域的免疫细胞和功能存在差异，但是肝脏免疫功能的空间异质性还没有得到充分的研究，以及这种空间分布上的差异如何影响肝脏对疾病状态的反应也不明确。近日，来自日本大阪大学的Masaru Ishii在Nature上发表了研究论文Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation。在本研究中，作者阐明了具有不同功能的Kupffer巨噬细胞亚群在肝脏中的空间异质性的生物学意义，作为肝脏直接接触肠道的门周静脉区易受到病原体的侵袭，因此肠道共生微生物在该区域诱导形成免疫抑制微环境，从而防止过度的炎症反应。这种保护机制对于维持健康状态、抵御肠道微生物的感染十分有效，破坏这种机制将可能引起肝脏炎症性疾病的发生。为了揭示肝脏免疫功能的空间异质性，作者首先对小鼠肝脏标本进行了空间转录组学分析，通过Cyp2f2和Cyp2e1分别区分PV和CV区。通过GO分析发现，相对于CV区的细胞，PV区细胞富集了负向调控免疫系统的基因，这一结果表明PV区的免疫和炎症反应比CV区更受到抑制。为了更直观的观察PV和CV区的免疫反应，作者利用激光损伤诱导的无菌炎症模型，通过高分辨率活体内双光子显微镜直接分析了表达高水平Lysozyme M-GFP（LysM-GFP）的局部活化炎症细胞的原位表现。结果表明，与PV区相比，中性粒细胞更倾向于在CV区的损伤部位聚集。随后，作者还重点研究了肝脏驻留巨噬细胞（Kupffer细胞）在PV和CV区炎症反应的空间异质性中可能发挥的作用。研究发现Kupffer细胞在PV去抑制炎症反应的活性更强，这些发挥抑制炎症反应作用的巨噬细胞亚群主要是Kupffer细胞的MP2亚群，MP2亚群中经典的抗炎细胞因子表达水平要高于另外一种MP1亚群，这表明MP2亚群具有免疫抑制特性。并且，MP2细胞主要偏向定位于PV区，而MP1细胞则主要位于CV区。这些结果表明肝脏驻留巨噬细胞具有免疫抑制功能的MP2亚群是PV区免疫和炎症反应受到抑制的主要原因。接下来，作者对MP2细胞亚群发挥免疫抑制作用的分子机制进行了研究。对免疫和非免疫细胞类型中的IL-10表达量进行分析后发现，MP2细胞是肝脏中主要的IL-10产生者。阻断IL-10信号转导可显著增加中性粒细胞在PV区损伤部位的聚集，这表明MP2细胞产生的IL-10对于PV区的免疫抑制至关重要。并且，编码A类清道夫受体的Marco基因只在MP2细胞中表达，正是Marco下游的信号刺激了IL-10等抗炎细胞因子的产生，Marco的缺失导致PV区的损伤表现出更强的炎症反应。这些结果表明，Marco-IL-10信号轴在MP2细胞的抗炎作用中起着至关重要的作用。随后，作者提出了下一个需要解决的科学问题：在正常的生理状态下，为什么肝脏靠近肠道的PV区会形成这种免疫抑制的微环境？正如之前介绍的，肝脏通过门静脉与肠道直接相连，肠道的共生菌或其成分（如LPS和代谢物）可以很轻松的通过门静脉进入肝脏。因此，作者研究了肠道共生微生物对MP2细胞的产生和功能的影响。研究人员首先对无特定病原体（SPF）小鼠、无菌（GF）小鼠和抗生素处理（ABX）小鼠中MP2亚群进行了研究。结果表明，与SPF小鼠相比，GF和ABX小鼠中MP2细胞的比例明显降低，IL-10的表达量也显著减少，以及中性粒细胞在损伤的PV区聚集也高于对照组。此外，作者还利用一种敲除了模式识别受体下游关键适配体Myd88的小鼠进行了相关研究，得到了与GF和ABX小鼠相一致的结果。因此，作者认为肠道共生微生物在诱导PV区的MP2细胞免疫抑制功能中起着不可或缺的作用。进一步对肠道中细菌进行鉴定和分析发现，Odoribacteraceae部分参与了对MP2细胞的诱导，这主要是通过其代谢物isoallo-石胆酸（isoallo-LCA）介导的。基于上面的结果，作者认为MP2细胞可防止对共生微生物的不利炎症反应，尤其是在肝脏入口（PV区），但是当肠道屏障受损时，这种免疫抑制调节机制将变得至关重要，这很可能导致更多的病原体转运至肝脏。为了验证这个可能性，作者利用葡聚糖硫酸钠（DSS）在野生型和Marco-/-小鼠中诱导慢性结肠炎，并分析了肝脏的炎症反应。与对照组小鼠相比，Marco-/-小鼠肝脏中的炎症性淋巴细胞和中性粒细胞数量明显增加，门静脉周围有炎症中性粒细胞聚集，同时肝损伤和纤维化也出现。这些表型与慢性人类炎症性肝病（原发硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎）类似，而病理标本也证实了慢性肝病与表达Marco的MP2巨噬细胞之间存在联系。总的来说，这篇文章揭示了免疫细胞在肝脏不同区域的功能差异以及这些差异如何影响疾病状态的发展和治疗，特别是在涉及肠道微生物和宿主免疫相互作用的复杂网络中。具体来说，靠近肠道的肝脏门静脉区通过MP2巨噬细胞亚群形成免疫抑制微环境，而肠道微生物对这种免疫抑制的形成至关重要，从而限制肝脏入口的过度炎症；当这种机制失灵时会导致肝脏炎症性疾病的产生。https://doi.org/10.1038/s41586-024-07372-6制版人：十一
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