[编者按】今天是五四青年节，如何保持心态和身体年轻，是人类永恒的话题。其实人的衰老主要是血管衰老，饮食又是影响人类健康的主要因素之一，有什么饮食会影响血管老化，又该如何饮食防治衰老？让我们一同来学习这篇2024年刚发表在《肠道微生物》上的综述：《甜味剂、红肉摄入—我们吃什么以及它如何影响CKD患者的血管老化、血脑屏障和肾脏健康》。
Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2341449.
摘要
在今天的工业化社会，食品消费已经发生了巨大的变化，增加了红肉的摄入量，并分别使用人工甜味剂代替谷物、蔬菜或糖。这些饮食变化通过增加糖尿病和肥胖症等代谢性疾病的发病率，进而增加心肾并发症的风险，从而影响总体公共健康。研究表明，大量摄入红肉和人工甜味剂可改变微生物组成和进一步的肠壁屏障通透性，从而增加尿毒症毒素（如对甲酚硫酸盐、吲哚硫酸酯、三甲胺n-氧化物和苯乙酰戊二胺）向血流的传递，引起一系列病理生理学效应，尤其是对肾脏的影响，因为它们负责清除毒素。在这篇综述中，我们讨论了西方饮食负担如何影响肠道微生物群，改变微生物组成，增加尿毒症毒素的肠道通透性，以及其对早期血管老化、肾脏本身和血脑屏障的有害影响，以及饮食改变/干预措施在未来保护与慢性病相关的健康问题方面的潜在意义。
关键词： 肠道菌群；人工甜味剂；红肉；失调；慢性肾脏病；尿毒症毒素；早期血管老化；血脑屏障；认知衰退
详细版的分界线
在人类世界，人类通过现代技术的巨大发展对环境产生影响，人们的生活方式和习惯也随之改变。当人类的影响变得如此之大，以至于影响到气候变化和农业景观等环境因素时，这是值得商榷的。然而，人类最近的发展类似地导致了社会消费比例较高的红肉、动物产品，并追求通过人工甜味剂实现的低碳水化合物饮食。同时，这也与生活方式疾病的广泛增加和呈现有关，这些疾病是由于遗传、表观遗传和功能适应之间的复杂相互作用而发展起来的，这些相互作用是由于人类寿命期间的变化和对环境变化的影响，如气候变化，粮食供应和潜在的流行病，相应的变化而产生的。
目前，人们越来越认识到，饮食选择和实践会对肠道菌群的组成和功能产生重大影响。饮食和肠道菌群之间复杂的相互作用影响微生物多样性、代谢活性和整体肠道健康。高饱和脂肪饮食与肠道微生物组成的不利变化有关。其特点是微生物多样性减少，潜在有害细菌增加，可导致炎症，增加肠道通透性，并可能影响肥胖的发展。
以高脂肪、盐和食品添加剂含量著称的西方饮食模式，加上精炼糖、人造糖和加工食品的消费增加，再加上全谷物和膳食纤维的摄入量减少，不仅可能导致肥胖的发展，而且还会增加糖尿病和癌症的风险。这对慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者也很重要，通常建议他们坚持严格的饮食计划，尽量减少钾、磷、钠和蛋白质等营养素的摄入，以帮助受影响的肾脏清除循环中的肾脏。与许多慢性疾病一样，CKD是一种多因素疾病，受许多外部和内部因素的影响。疾病通常伴有尿毒症诱导的早期血管老化（early vascular aging，EVA）表型和相关的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险增加、认知障碍和抑郁风险增加。因此，CKD患者通常必须坚持限制性饮食，以尽量减少功能性肾脏减少的溶质清除负担。因此，除了药物和肾脏替代治疗外，当前的卫生保健负担需要重点关注饮食干预，确定并加深对饮食因素如何影响尿毒症毒素对重要器官的影响的理解。
在这篇综述中，我们将集中介绍研究较少但重要的方面，人工甜味剂和红肉消费在肠道微生物群，这不仅可能影响慢性疾病的发展过程，而且尿毒症毒素的直接影响，由于干扰微生物群组成。此外，我们将详细阐述尿毒症毒素对肾功能的影响以及伴随的EVA表型、CKD患者血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）功能受损的表现，以及饮食干预如何改善平衡微生物群的维持和改善不良健康后果。
人造甜味剂
首先，本综述讨论了人工甜味剂和红肉消费，以描述其对肠道微生物群的一些影响以及尿毒症毒素增加等相应过程，然后详细描述其对CKD相关EVA的相关生理影响及其对BBB的影响。
人工甜味剂作为糖的替代品被广泛使用，由于其在减少热量摄入和控制血糖水平方面的明显优势，已被越来越多地利用。然而，新兴的研究已经开始揭示人工甜味剂对肠道微生物和肾脏健康的潜在影响。人工甜味剂包括非营养甜味剂（non-nutritious sweeteners，NNS），如阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精或安赛蜜钾（acesulfame potassium，K）和低热量甜味剂，它们是多元醇和糖醇，如木糖醇、赤藓糖醇或山梨醇，被广泛用作各种食品、饮料和消耗品中的糖替代品。欧盟最广泛使用和授权的甜味剂概述见表1。
表1：根据欧洲食品安全局，欧盟授权甜味剂清单
人工甜味剂最初是作为一种健康的替代品引入的，因为其低或零卡路里含量，这被认为有利于体重管理和血糖水平管理。然而，新出现的研究表明，这些人工甜味剂通过对摄入后途径反应和肠道微生物群等非预期影响，导致或恶化其本应缓解的躯体状态。事实上，已在小鼠和人类中表明，摄入NNS（如阿斯巴甜和三氯蔗糖）会恶化糖耐量，大多数人工甜味剂的甜度是蔗糖的100倍，使用量很少，但它们能够激活口咽中的异二聚体G蛋白偶联甜味受体味觉受体1型成员2（taste receptors taste receptor type 1 member 2 , T1R2）和味觉受体1型成员3（taste receptor type 1 member 3 , T1R3），在预期营养时，触发激素反应、预期或从杏仁核和下丘脑进行头期胰岛素释放。在肠中，十二指肠神经元与迷走神经细胞突触，将糖刺激传递到大脑。这些细胞还可以利用甜味受体和钠-葡萄糖转运体来区分糖和甜味剂。糖刺激谷氨酸能神经传递，甜味剂刺激嘌呤能神经传递。但人工甜味剂没有或很少热值，摄入后途径的激素反馈缺乏或减弱。最终，通过NNS缺乏代谢能量摄入会抑制激素反应和饱腹感和能量代谢的有效性，导致增加糖渴求、食欲、热量消耗和高血糖。
然而，在一项临床研究中，低热量甜味剂如木糖醇和赤藓糖醇被认为能够结合肠上皮细胞上的味觉受体，因为它们的摄入引起胰高血糖素样肽1（glucagonlike peptide 1，GLP-1）和肠促胰岛素释放，而与葡萄糖对照组相比，胰岛素分泌和胃排空没有变化。因此，这意味着这些低热量甜味剂不会引起食欲增加，并且被规定为肥胖和糖尿病患者的潜在健康替代品。木糖醇主要通过小肠并由大肠中的细菌发酵，而赤藓糖醇主要被肠壁上皮细胞吸收，然后由肾脏排出。
一些研究表明，人工甜味剂可以改变肠道菌群的组成和功能。通过饮食调查问卷对172名食用NNS的个体进行16sRNA测序，对肠道菌群进行分析，结果表明，食用NNS与分类之间存在正相关实体，包括肠杆菌科、Deltaproteobacteria类和放线菌门。此外，在同一队列中，NNS的摄入与空腹血糖升高、更高的体重和腰臀比以及糖基化血红蛋白升高有关。相比之下，在雄性大鼠中，双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌在暴露于三氯蔗糖和麦芽糊精12周后显著减少。这表明重复食用人工甜味剂可影响人类和啮齿动物的微生物组成。
肠道中多样的微生物生态系统通常与健康相关。一些人工甜味剂被观察到减少这种多样性，这可能促进像肥胖和糖尿病的情况。细菌多样性的减少也会导致短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）的产生减少，短链脂肪酸对结肠健康至关重要。然而，最近对17名年龄在18-45岁之间的健康患者进行的一项临床试验表明，每天食用阿斯巴甜或三氯蔗糖的剂量反映了典型的高用量，不会导致微生物群落结构或粪便短链脂肪酸（SCFA）数量的明显差异。
在最近的一项研究中，Sihl等人证明了糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜对大肠杆菌和粪肠球菌这两种肠道模型细菌的致病性诱导作用。在体外实验中，他们表明，所有三种人工甜味剂都显著提高了大肠杆菌形成生物膜的能力，而只有阿斯巴甜对粪肠球菌生物膜的形成有显著影响。此外，与肠上皮Caco-2细胞共培养时，阿斯巴甜、三氯蔗糖和糖精在一定程度上促进了两种模型菌的致病作用。大肠杆菌和粪大肠杆菌在预先暴露于甜味剂时，粘附能力和侵袭指数增加，并且在暴露于甜味剂后，可溶性细菌因子的排泄增加。当与人工甜味剂暴露的细菌或将其可溶性细菌因子添加到培养基中时，Caco-2细胞活力降低。
在另一项研究中，Markus等人指出，阿斯巴甜、三氯蔗糖和糖精所使用的甜味剂，对革兰氏阴性菌N-酰基高丝氨酸内酯基（ N-acyl homoserine lactone-based，AHL）细菌的细胞间通讯系统有显著的抑制作用，也称为群体感应。人工甜味剂虽然不杀菌，但在与AHL受体的配体结合位点对接时与天然配体竞争，从而进一步阻碍蛋白质折叠和群体感应通讯，影响肠道微生物功能的许多分子事件和随后的宿主代谢。在最近的另一项研究中，通过体外实验和补充蛋白质组学分析，已证明人工甜味剂糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和乙酰磺胺K通过在baylyi不动杆菌ADP1和革兰氏阳性枯草芽孢杆菌中的自然转化来刺激抗生素耐药基因的转移。此外，人工甜味剂可刺激添加枯草芽孢杆菌的小鼠粪便微生物体外模型中的抗生素抗性基因转移。将细菌暴露于人工甜味剂会增加其细胞膜的通透性，导致编码DNA摄取和转运机制的基因上调，并延长转化子的质粒耐药性。这也可能对环境产生影响，因为人工甜味剂在很大程度上未经改变地通过消化道和尿液排泄系统，废水处理厂没有适当的设备来回收人工甜味剂，从而导致它们最终污染许多水环境。随着全球公共卫生负担不断上升的抗菌耐药性，每年造成数十万人死亡，这一领域被认为需要进一步调查。
人工甜味剂不仅影响微生物群，还与宿主的受体相互作用，比如味觉受体，包括人类。此外，人工甜味剂阿斯巴甜和三氯蔗糖通过味觉受体T1R3激活口咽G蛋白偶联T1R2/T1R3异二聚体受体，增加Caco-2细胞肠上皮屏障通透性，下调Caco-2细胞表面claudin 3的表达。敲除Caco-2细胞中的T1R3可减弱阿斯巴甜和三氯蔗糖的上述作用。此外，claudin 3过表达拯救了阿斯巴甜诱导活性氧（ROS）和人工甜味剂诱导屏障通透性。
人工甜味剂似乎能够影响人体和啮齿类动物的代谢和共生肠道菌群，导致体重增加、空腹血糖和糖基化血红蛋白等缺点。通过人工甜味剂暴露增加生物膜形成能力、增强抗生素抗性基因质粒转移、肠上皮细胞更高的侵袭指数和受影响的群体感应可改变肠道菌群的平衡，并可能导致与各种慢性病相关的生物失调。然而，值得注意的是，人工甜味剂肠胃微生物组分对肠道微生物的影响因甜味剂类型、用量和个体差异而异。
人造甜味剂与肾脏
迄今为止，关于人工甜味剂如何影响肾脏的报道仍然是有限的和矛盾的，需要更多的研究来调查这些影响。人工甜味剂的消耗可能会增加肾脏的工作负荷，因为它们会从血液中过滤掉许多此类化合物。随着时间的推移，这种增加的工作负荷可能会导致肾脏的结构和功能变化，使其过滤废物的效率降低。
Farid等人对健康的BALB/c白化雌性和雄性小鼠进行了一项实验，其中，在8或16周的时间内，每天自由饮用富含蔗糖、三氯蔗糖、甜菊糖或无添加剂的水作为对照组。生化研究表明，三氯蔗糖甚至天然甜味剂甜叶菊都能显著降低雄性和雌性小鼠的糖化血红蛋白水平、红细胞压积百分比、红细胞和白细胞计数。除此之外，在服用三氯蔗糖或甜菊糖的雄性和磁性组中，检测到免疫球蛋白IgG、IgE和IgA以及促炎细胞因子白介素（IL）-6和−8的血清水平升高，同时伴有抗炎细胞因子IL-10血清水平降低，这表明在这两种性别中都可能具有促炎作用。
此外，在三氯蔗糖暴露的雄性和磁性中，尿素和肌酐增加，而甜菊糖对磁性的影响更为显著。组织病理学检查，肾脏中未检测到性别差异，但接触三氯蔗糖的动物表现出较小的肾小球，带有增大的鲍曼囊、出血区域和近端小管中的刷状缘缺失。甜菊糖暴露显示出一些炎症区域和充血血管的出现。
有趣的是，在Enuwosa等人的一项研究中，人工甜味剂阿斯巴甜、糖精和三氯蔗糖对肾小球微血管具有保护作用，可对抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导的屏障破坏。然而，他们利用原代人肾小球微血管内皮细胞的体外模型进行的机制研究未能将T1R2/T1R3激活和随后释放的细胞内环磷酸腺苷确定为信号作用模式，假设存在未知的替代信号通路，因为在肾小球内皮细胞的胞浆中未检测到三氯蔗糖。此外，在30只雄性Wister大鼠的体内实验中，未观察到糖精对肾小球滤过率（GFR）或肾内尿流量的主要影响，这30只雄性Wister大鼠接受了急性糖精输注，表明任何报告的使用人工甜味剂的肾功能变化必须依赖于慢性消耗。
阿斯巴甜被描述为一种肾毒素，其代谢产物苯丙氨酸、天冬氨酸和甲醇代谢为甲醛，对肾脏产生有害影响并引起氧化应激。雄性Wistar大鼠每天口服阿斯巴甜持续42天，导致血清尿素、肌酐和钾升高，而血红蛋白、钠和钙水平显著降低。此外，阿斯巴甜处理降低了肾脏组织中谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性，同时增加了脂质过氧化和氧化应激的副产物硫代巴比妥酸反应物质。叶酸和N-乙酰半胱氨酸联合治疗可减轻阿斯巴甜对小鼠的影响Wistar大鼠。在另一项研究中，雌性白化Wistar大鼠在怀孕第9、10和11天通过口胃给药暴露于室温或加热至40°C的溶解性阿斯巴甜。加热使阿斯巴甜形成游离苯丙氨酸和二酮哌嗪，这似乎是一种致癌物。实验表明，在怀孕期间服用阿斯巴甜会导致胎儿肾脏结构的改变，立体参数显示，在两种温度条件下，暴露于阿斯巴甜的胎儿肾脏的小管和肾小球中的细胞体积显著增加，数值细胞密度降低。总之，越来越多的证据表明，至少根据动物实验，使用人工甜味剂通过肾小球和充血血管的结构变化，对炎症、血红蛋白、钠和钙水平产生影响。
然而，基于某些人工甜味剂的糖化血红蛋白水平，这如何影响糖控制的证据是矛盾的。图1说明了人工甜味剂与肠道微生物组和以下内分泌反应的相互作用。
红肉与尿毒症毒素
自20世纪60年代以来，地球上的红肉消费量翻了一番，最重要的是，中国的红肉消费量正在增加。红肉消费量的急剧增加不仅增加温室气体排放量，还将影响我们的健康。强有力的科学证据表明，红肉消费量的增加与心血管疾病以及代谢综合征、2型糖尿病、憩室炎和癌症的风险增加有关，导致人们对大量摄入红肉对健康的作用产生负面认识。大量食用红肉会导致饱和脂肪、胆固醇、铁和盐的摄入量增加，以及酸负荷过多。虽然红肉是必需氨基酸的最佳来源，其营养效率高于蔬菜，但最近的数据表明，红肉对我们的健康有多重负面影响。红肉富含钠和磷，可促进酸中毒。人类食用红肉也会增加炎症反应生物标志物与促进氧化应激。
图1：人工甜味剂影响肠道菌群和内分泌反应。来自不同饮食产品的人工甜味剂可通过激活味觉受体影响微生物肠道组成，味觉受体与调节饮食行为、葡萄糖耐量以及处理胰岛素敏感性和炎症有关。AS：人工甜味剂；T1R2/T1R3：味觉受体1型成员2和3；HbA1C%：糖化血红蛋白。
饮食对人类健康的影响至少部分是由肠道微生物群介导的。肠道菌群失调是指肠道微生物群的组成和功能发生改变，包括细菌、病毒和真菌等，它们生活在我们的消化道中。这些共生微生物对我们的健康起着至关重要的作用，有助于消化、免疫功能甚至心理健康。细菌进入血液循环可被视为肠道渗漏的内在因素，并可能反映肠道健康。越来越多的证据表明，不同的社会经济地位可能在肠道微生物组成中发挥重要作用。例如，当使用16SRNA测序分析外周静脉血时，格拉斯哥社区人群的循环微生物群存在差异，这取决于他们的社会经济状况，与营养不良和加速生物老化有关。
事实上，那些被认为是生物老化最严重的细菌，其循环致病细菌的丰度显著较高，包括奈瑟菌和卟啉单胞菌，而那些生物老化程度较低的细菌则具有更多的循环有益细菌或共生细菌，包括乳杆菌。
图2：尿毒症毒素，特别是PCS、TMAO和PAG及其与CKD中的非稳态负荷增加和早期血管老化（EVA）的关系的简化说明。该图概述了这些毒素促进EVA增加的途径，重点是与血管功能和结构相关的主要影响，如内皮功能障碍、钙化、细胞衰老和动脉僵硬等。IS：硫酸吲哚氧基；PCS：对甲酚硫酸盐；TMAO：三甲胺N-氧化物；PAG：苯乙酰谷氨酰胺；CKD：慢性肾脏病；EVA：早期血管老化；肾素-血管紧张素-醛固酮；NO：一氧化氮。
最近对85篇符合条件的文章进行了综述，得出结论认为，该领域的研究较少，肠道微生物组变化的方向性和幅度不一致。因此，尽管红肉摄入倾向于增加某些细菌物种的数量，减少其他属的数量，但缺乏可靠的数据。文献中的部分不一致可能与以下事实有关：“肉”不是单一的食物，而是包括哺乳动物、水生动物、鸟类和其他来源的肉和其他组织食物的各种各样的肌肉食物。尽管关于细菌变化的报道不尽相同，但食物来源会影响细菌代谢产物（如尿毒症毒素）的产生。最近有报道说红肉肠道菌群通过微生物基因簇产生更多三甲胺（ trimethylamine，TMA），三甲胺-N-氧化物（trimethylamineN-oxide，TMAO）的前体和尿毒症毒素。生态失调反过来损害肠道屏障功能，使其更容易被细菌碎片从肠道流入血液。通过分析血液循环中的微生物DNA特征，我们最近证实，TMAO和一种碳代谢对CKD中的炎症负担和微生物群的组成都有重大影响。我们的研究结果表明，TMAO是塑造尿毒症微生物群的关键毒素，因此，可以利用这种多胺来实现恢复CKD中微生物群的饮食干预策略。
动物蛋白源的大量消耗，尤其是红肉，会增加几种尿毒症毒素的产生，包括对甲酚硫酸盐（p-cresyl sulfate，PCS）、吲哚硫酸酯（indoxyl sulfate，IS）和TMAO。尽管这种物质的生理影响仍然存在需要充分阐明的是，TMAO是与衰老相关的炎症性疾病的一个潜在特征。与其他蛋白质来源相比，红肉中的底物（如促进TMAO产生的肉碱）特别高。新出现的证据表明，频繁食用红肉也可能加速衰老过程。
在CKD中，溶质清除受损导致其在体内积聚，导致一种称为“尿毒症”的情况。尿毒症发生时，肾脏无法清除代谢废物即尿毒症毒素，导致通常在尿液中排泄的物质滞留。尿毒症毒素与肠壁屏障的破坏有关，导致通透性增加。患有肾功能不全的个体往往最终处于一种生态失调状态，肠道微生物群组成的改变会产生大量的尿毒症毒素，这些毒素积聚在血液中，并进一步损害肾脏血管系统和肾脏。肠源性尿毒症毒素通过调节氧化应激、炎症反应和细胞因子活性，诱导内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍，从而对血管健康产生负面影响。
尽管许多尿毒症毒素已被确定，许多被认为有助于CKD和心血管疾病的进展，只有少数已被彻底研究。大多数研究未能考虑多种毒素对器官损害的潜在协同作用，尽管多种毒素的组合可能导致CKD患者并发症的发生。虽然许多研究都集中在尿毒症毒素的系统性影响上，但下面的章节将集中讨论它们对血管系统和血脑屏障的有害影响。
尿毒症环境与EVA表型
伴随CKD的尿毒症环境与早衰的临床模型有关，其特征是持续的低水平炎症、肌肉丧失、骨质疏松、虚弱和心血管死亡风险显著增高。终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）患者的心血管死亡率高于一般人群的10倍以上。虽然导致心血管死亡率升高的确切病理机制尚未完全了解，但EVA的存在似乎是主要因素之一。尿毒症患者的年龄与生物年龄之间的分离是EVA的典型特征。尿毒症毒素的累积有助于非稳态负荷的总体增加，慢性应激导致身体生理系统的累积磨损，从而加速衰老过程并促进EVA的发展。
肠源性尿毒症毒素如IS和PCS可促进炎症、氧化应激和内皮功能障碍，这些是EVA的关键因素。这些毒素激活炎症通路并增加ROS的产生，从而导致血管内皮细胞受损和血管张力的正常调节受损，促进动脉粥样硬化斑块的形成和心血管风险增加。尿毒症毒素可直接影响动脉壁的结构和组成，促进胶原沉积和钙化，这有助于动脉钙化和僵硬的发展，这是EVA的一个标志。
钙和磷调节异常在血管钙化的维持和发展中起着关键作用。在细胞水平上，晚期糖基化终产物PCS、IS、TMAO、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，Pi）和磷脂尿激素促进血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）的内皮功能障碍和表型改变。值得注意的是，与尿毒症毒素产生增加相关的生态失调可促进血管钙化，因为肠道微生物群是PCS、IS和TMAO的最重要来源。
三甲胺-N-氧化物（TMAO）
到目前为止，TMAO在钙化形成中的确切作用及其促进血管钙化的机制尚未完全阐明。Zhang等人利用大鼠模型进行了一项研究，证实TMAO通过引起在钙化环境中培养的VSMCs中钙的剂量依赖性增加而诱导血管钙化。TMAO可促进VSMCs成骨分化相关基因runt相关转录因子2（runt-related transcription factor 2，Runx2）和骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）的表达。此外，在体内和体外实验中，TMAO导致矿物质含量的积累和负责VSMCs转分化为成骨样细胞的上调基因。在同一研究中，TMAO增加CKD大鼠的血清IL-1β水平，并引起NLR家族pyrin结构域3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症体激活和核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）上调，这两种因子均参与IL-1β的转录。Yazdekhasti等人的另一项研究表明，在缺乏载脂蛋白E（apolipoprotein E ，apo-E）的小鼠中，TMAO可能在动脉粥样硬化形成中发挥作用。有趣的是，以鱼源性蛋白为基础的饮食会导致动脉粥样硬化病变钙化增加，从而导致更严重的主动脉粥样硬化。在接受以鱼为基础的蛋白质饮食的小鼠中，TMAO大约高出六倍，这表明源于鱼蛋白质代谢的TMAO可能是造成这些观察到的差异的关键因素。而人类研究产生了相互矛盾的结果。一项涉及4007名择期冠状动脉造影患者的观察性研究发现，在三年随访期内，空腹血浆TMAO水平与主要不良心血管事件（死亡、心肌梗死或卒中）的发生之间存在关系。然而，本研究并未调查血管钙化的发生率和进展。此外，青年人冠状动脉风险发展（Coronary Artery Risk Development in Young Adults，CARDIA）研究未发现TMAO在10年随访期间对冠状动脉钙化评分或颈总动脉内膜中层厚度的开始或进展有任何影响。然而，其他报告显示，高血清TMAO水平对透析患者有不利影响，尤其是在白人患者中，而在黑人患者中未观察到同样的影响。
研究表明，TMAO水平升高可能通过增加Smad3和下游靶基因的激活，从而影响肾小管间质纤维化和胶原沉积，从而加速肾功能不全的进展。Smad3是已知的转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGFβ1）信号的关键介体，在肾脏炎症和纤维化中起着驱动作用。荟萃分析和系统评价的结果表明，TMAO与高血压风险增加、不良心血管事件和CKD患者的全因死亡率增加有关。最近，Bang-Gee H等人报道，TMAO可能是一个重要的晚期CKD患者外周动脉僵硬度发展的上游调节因子。使用基于胆碱-TMA裂解酶机制的抑制剂碘甲基胆碱抑制TMAO，在CKD的小鼠模型中，已发现降低血清胱抑素C水平，以及减轻肾小管间质纤维化和胶原沉积的严重程度。在5/6肾切除的大鼠中，TMAO与超氧化物歧化酶和促炎性细胞因子显著升高，而内皮一氧化氮生成减少，共同导致内皮功能障碍。Brunt等人进行的一项研究显示，老年人和小鼠的血浆TMAO水平、主动脉脉搏波速度和收缩压之间存在正相关。此外，他们还指出，TMAO通过影响晚期糖基化终产物和ROS的形成，对内在机械硬度产生不利影响。本研究结果显示，无糖尿病的CKD患者，无论是否患有高血压或高脂血症，其外周动脉僵硬的风险显著高于TMAO水平。然而，在糖尿病CKD患者中，TMAO与动脉僵硬度不相关，这表明糖尿病可能影响TMAO在外周动脉僵硬度中的作用。
吲哚氧基磷酸酯（IS）
IS是一种有效的尿毒症毒素，其对肾脏和血管系统的负面影响在内皮功能障碍和促进炎症中发挥作用。IS通过肠道细菌色氨酸酶和吲哚途径，作为饮食色氨酸代谢的副产物积聚在循环中。由大肠杆菌、乳酸杆菌或脆弱类杆菌等肠道细菌产生后，吲哚被吸收到门静脉循环，并运输到肝脏，在肝脏中吲哚通过细胞色素P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）介导的羟基化作用，形成3-羟基吲哚。羟基化后，吲哚进一步由硫转移酶1A1（sulfotransferase 1A1，SULT1A1）代谢，该酶催化吲哚的硫酸化产生IS。IS参与心血管并发症的病理生理学。不仅与CKD纤维化进展有关，还与骨矿物质代谢、胰岛素抵抗和贫血的发生有关。多个体内外实验描述了IS毒性引起的血管钙化的诱导作用。在其触发血管钙化的各种机制中，IS增强氧化应激，上调转录因子NF-κB的表达，参与炎症和下调参与抗氧化防御的转录因子核红系2相关因子2（nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf2）。表观遗传学研究表明，IS可影响调节成骨细胞VSMCs转分化的微小RNA。Zhang和同事证明，IS可下调ESKD患者和人主动脉VSMCs的桡动脉中血管钙化抑制因子miR-29b。在CKD小鼠模型中，Nakano等人发现IS可通过刺激促炎性巨噬细胞加速动脉粥样硬化形成和血管钙化。Opdebeeck等人表明，IS和PCS在达到与血清浓度相当的腺苷诱导的肾损伤大鼠中诱导血管钙化，与在CKD患者中观察到相似。慢性肾损伤的实验模型证明，IS和PCS可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮轴，上调血管紧张素II 1型（angiotensin II type 1，AT1）受体，下调血管紧张素II 2型（angiotensin II type 2，AT2）受体，Ismizu等人发现，在与CKD患者相似的浓度下，IS主要通过IS诱导的氧化应激增强血管紧张素II（angiotensin II，AngII）对CKD大鼠VSMCs的有害作用。血清IS水平较高的CKD患者容易出现主动脉钙化和高死亡率，表明IS作为一种降钙毒素发挥作用。
此外，体外和体内研究表明，IS处理的人主动脉平滑肌细胞可促进主动脉钙化和主动脉壁增厚，并增强成骨细胞特异性蛋白的表达，衰老和钙化，这是由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）上调引起的氧化应激。AST-120是口服药物，作为IS的肠道吸收剂，降低血液和尿液中的IS水平，改善尿毒症症状。
体外研究表明，与IS孵育的内皮细胞表现出增殖受损、伤口修复延迟、一氧化氮生成减少、细胞衰老增加和氧化应激升高，所有这些都表明IS对内皮功能有不利影响。对CKD患者的研究表明，基线IS水平与血管反应性指数呈负相关，IS水平、颈动脉-股动脉脉搏波速度与主动脉钙化呈正相关。早期研究表明，血清IS与CKD患者主动脉钙化呈显著正相关。在高血压大鼠模型中也观察到这种现象，进一步证明主动脉壁增厚，并显示成骨细胞特异性蛋白表达增加。
对甲酚硫酸盐（PCS）
PCS是另一种尿毒症毒素，由脆弱类杆菌和caccae类杆菌等肠道微生物群产生，随着GFR降低，血清水平升高，与CKD的心血管损害相关。在CKD大鼠模型中，Opedebeek等人表明，通过饮用水给药PCS或IS，浓度设定为从第3周开始至第7周安乐死时每日摄入150 mg/kg，持续暴露于PCS或IS导致主动脉和外周血管显著钙化，从中度到重度不等。当在钙化血管的横切面上观察时，过度钙化主要积聚在中层。发现IS和PCS都能促进VSMCs的迁移和增殖，而VSMCs是血管钙化发生过程中的关键细胞事件。与对照组相比，高脂饮食中缺乏载脂蛋白E的动脉粥样硬化易感小鼠暴露于PCS导致动脉粥样硬化斑块的形成增加。此外，PCS破坏基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂之间的平衡，导致斑块不稳定。Gross等人对小鼠胸主动脉进行了动物研究，发现PCS在内皮细胞和VSMC中引发氧化应激，并在暴露于苯肾上腺素时诱导主动脉壁平滑肌收缩。这一过程导致主动脉壁向内富营养化重塑，这是尿毒症血管病变的标志，其特征是管腔和中膜面积减少。
血清PCS已被确定为血液透析患者动脉僵硬的预测因子。随着肾功能下降，PCS逐渐累积，并被认为是肾纤维化的有害因素，因为其能够增加ROS的产生，激活TGFβ，刺激肾血管紧张素-醛固酮系统并诱导肾小管损伤。PCS还与图像证实的血管钙化和颈-股脉搏波速度相关，同时与CKD患者估计的（e）GFR呈反比关系。最近，Opdebeeck等人证明短期和长期暴露于PCS可通过急性时相反应和凝血信号通路分别促进主动脉炎症和钙化。Rossi等人的横断面研究报告，血清PCS与IL-6和脉搏波速度独立相关，强调其在炎症中的作用及其对CKD 3-4期心血管损害的贡献。PCS与CKD患者和血液透析患者的内皮功能障碍、动脉僵硬、血管钙化、心血管事件和全因死亡率有关。
苯乙酰谷氨酰胺（PAG）
另一种引起注意的微生物毒素是PAG，一种结肠微生物产物，由膳食苯丙氨酸代谢产生。在PAG合成过程中，肠道细菌通过广泛的脱氨作用，如苯丙氨酸脱氢酶和芳香族氨基酸转氨酶，将膳食蛋白质衍生的苯丙氨酸转化为苯丙酮酸。肠道微生物随后将苯丙酮酸转化为苯乙酸。在被吸收到门静脉循环后，宿主的肝和肾酶催化苯乙酸与谷氨酰胺的结合，从而形成苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine, PAGln），或甘氨酸，从而形成苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglycine, PAGly）。在人和脊椎动物中能够产生苯乙酸的共生肠道微生物已在细菌分离物中鉴定为细菌、厚壁菌和厚壁菌。UTES和变形菌。Poesen等人报道称，PAG与CKD患者的总体死亡率和CVD有关。通过使用人类胚胎肾细胞和血小板进行的一系列系统的遗传功能丧失研究和功能获得研究，以及多种确证性药物抑制剂和激动剂研究，Nemet等人证明，PAGln信号通过血小板上表达的α2A、α2B和β2肾上腺素能受体与血小板活化有关，最终表明其可能参与CVD。他们的研究表明，PAGln与细胞具有饱和和特异性结合，表明细胞受体-配体相互作用。在另一项研究中，Liu Y等人发现，疑似冠心病患者的血浆PAG水平与冠状动脉粥样硬化负荷之间存在独立关联。此外，血浆PAG水平显示与发生冠状动脉疾病和外周动脉疾病的风险增加相关。不仅限于CVD患者，临床研究还建立了一般人群中PAG与CVD之间的独立关联，以及CKD患者中PAG、CVD与死亡率之间的关联。了解肠源性尿毒症毒素与EVA之间的关联非常重要，因为它突出了潜在的肠肾轴在心血管健康中的作用。靶向肠道菌群并减少这些毒素的产生和吸收可能为减缓或预防肾功能不全患者的EVA及其相关心血管并发症提供治疗机会。在图2中，示意图概述说明了上述尿毒症毒素及其与慢性肾脏病背景下EVA的关联。
众所周知，肠道菌群构成CKD和尿毒症炎症之间的机械联系。肠源性尿毒症毒素，包括IS、PCS、TMAO和PAG，在肾功能下降时积累，激活促炎症和促纤维化途径。除此之外，肠道菌群的功能和代谢变化有助于年龄相关的慢性、低度炎症，称为炎症形成，这与与年龄相关的疾病发病机制有关。
炎症、氧化应激、基因组损伤、细胞衰老和不平衡的促衰老和抗衰老系统是早衰表型的驱动因素，这是CKD患者的典型特征，与心血管并发症、肌肉萎缩、骨质疏松和虚弱的高风险相关。因此，微生物组可能参与CKD和CVD的进展，而预测CKD进展的炎症标记物在很大程度上也与CVD风险相关
尿毒症、肠道菌群与中枢神经系统
近年来，科学界已经认识到尿毒症环境、肠道菌群和大脑之间的联系，也被称为“微生物-肠-脑轴"。微生物群、肠道、中枢神经系统（central nervous system, CNS）与CKD之间的复杂关系已经扩大，可以将其定义为“微生物群-肠-肾-脑轴”(图3)。
在该轴中，肠道菌群失调导致糖解微生物水平降低和蛋白水解微生物增加，产生与尿毒症环境相关的代谢物和有毒物质。如上所述，肠道菌群参与饮食色氨酸代谢为吲哚衍生物，如尿毒症毒素IS，其可激活芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR），一种多种生理配体的受体。尿毒症毒素对血管系统的破坏作用和CKD患者受损的肾清除导致这些毒素在循环中进一步积聚，从而损害BBB的完整性。
图3：饮食、肠道、大脑和CKD。肠道菌群、肾脏和大脑之间的关系是一个循环过程，受饮食选择中营养物质和代谢产物的影响。细菌变化增加会导致生物失调，从而增加尿毒症毒素释放到循环中，激活AhR受体，进而影响中枢神经系统。来自肠道微生物群的SCFAs数量通过作用于所列蛋白质影响肾肾素释放、心率、血管舒张和炎性细胞因子。IS：硫酸吲哚氧基；PCS：对甲酚硫酸盐；TMAO：三甲胺N-氧化物；PAG：苯乙酰谷氨酰胺；CKD：慢性肾脏病；短链脂肪酸；中枢神经系统和芳香烃受体。
肠道微生物和中枢神经系统通过免疫、内分泌和神经系统建立通讯途径。肠道和中枢神经系统之间的双向通讯在重要的界面（如肠上皮和BBB）受到严格调控。肠内分泌细胞进入肠嗜铬细胞和肠道相关免疫细胞，促进营养物质、微生物代谢产物、毒素和刺激物的信号从肠道传输到中枢神经系统。这种双向通讯甚至延伸到产前，母体肠道微生物组通过梭菌对胎儿神经发育产生影响，梭菌能够产生可进入BBB的SCFA。此外，控制新生儿肠道的蛋白菌门成员大肠杆菌和志贺菌通过各种机制影响神经发育，包括通过直接通讯。迷走神经，微生物代谢产物的产生，通过脂多糖产生细胞因子和BBB相互作用，引发免疫反应。这突出了肠道微生物群的深远影响，不仅在成年期，而且在生命早期的关键发育阶段。
如本综述前几节所述，肠道菌群组成受饮食因素的显著影响，人工甜味剂是微生物丰度和多样性变化的潜在因素。这种影响可能会破坏微生物群-肠-脑轴的平衡，进而导致代谢产物产生和毒素释放的变化，从而影响微生物群的整体稳态，进而影响中枢神经系统。一项啮齿动物研究表明，细菌代谢物如SCFAs具有调节小胶质细胞成熟和功能的能力，从而影响大脑健康。这种相互联系如图3，受饮食选择的影响，导致生态失调、尿毒症毒素释放增加、AhR受体激活以及随后对中枢神经系统的影响。
在肠道中，感觉神经元与运动神经元形成连接，影响肠道运动和肠道激素分泌的调节。肠道生态失调与一系列疾病和生理功能紊乱有关。例如，肠道微生物群的改变与神经系统紊乱如自闭症谱系疾病、抑郁、焦虑和神经退行性疾病有关。值得注意的是，男性和女性抑郁症患者的放线菌水平较高，拟杆菌水平较低。CKD患者有更大的负担和经历抑郁障碍和认知障碍的风险，这与不良后果有关。CKD中促炎细胞因子水平升高和免疫反应改变，加上肠道失调，可能进一步促进神经炎症和神经退行性过程。
此外，肠道微生物在肠道功能之外发挥着至关重要的作用。它们不仅影响BBB通透性，而且还影响下丘脑-垂体轴活动和迷走神经刺激。这是兴奋性和抑制性神经递质及化学信号产生的结果。某些肠道细菌具有产生和代谢神经递质的能力，如5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、组胺和乙酰胆碱。
与情绪困扰和肠易激综合征相关的5-羟色胺可由链球菌属、肠球菌属、大肠杆菌属、乳酸杆菌属、乳球菌属、肺炎克雷伯菌和Morganella morga nii等细菌菌株产生。类似地，多巴胺的产生也可归因于大肠杆菌、芽孢杆菌、乳球菌、乳酸杆菌和链球菌。GABA可由乳酸杆菌和双歧杆菌菌株有效产生，突出了肠道细菌菌株鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌潜力，通过帮助恢复大脑中的GABA能活性来缓解压力、焦虑、抑郁和戒断症状。这些神经递质，已知的情绪、行为和认知调节器强调了肠道菌群对CNS的影响。
肠道微生物产生的包括神经递质、SCFA和代谢物在内的生物活性分子的影响不仅限于外周效应，还可通过穿过BBB、调节神经活动和神经炎症直接或间接影响CNS。无菌小鼠研究证实了肠道菌群在BBB通透性中的调节作用，当重新引入肠道菌群时，BBB完整性得到改善，紧密连接蛋白表达上调。AhR激动剂（如IS）具有穿过BBB的能力，表明其在影响和调节CNS功能中的重要作用。在CKD中，尿毒症毒素（如IS）导致炎症、代谢失调和微血管功能障碍，了解AhR表达的性别特异性差异及其与BBB通透性的关系变得越来越重要。
Moon及其同事报告了男性和女性之间BBB完整性的差异。一项动物研究显示，雌性大鼠的AhR mRNA表达比雄性大鼠高150%。而Navar等人报告了老龄雌性巨噬细胞中AhR表达的下调，以及雌激素处理过的细胞中吞噬活性的增加，表明了免疫反应和炎症的性别差异。因此，在CKD中，炎症在CKD中起关键作用。这些发现可能解释了CKD性别差异的影响因素之一。
CKD的传统危险因素，如高血压、糖尿病、年龄、吸烟、性别和家族史，与非传统危险因素（包括肠道生态失调、尿毒症毒素、环境应激、营养不良、持续性炎症、身体不活动和体干细胞突变）交织在一起，这些因素都有助于CKD并发症的多因素性质。肠道微生物群产生的代谢产物，如SCFAs，通过与宿主G蛋白偶联受体（包括小鼠的GP41、GP43、GPR109A和嗅觉受体（olfactory receptor，Olfr）以及人类的OR51E2）相互作用，在血压中发挥调节作用。SCFAs穿过循环，刺激肾脏受体，促进肾素释放，激活脑内的炎性细胞因子和压力反应，影响血管扩张和心率。
CKD与肠道生态失调之间的联系被认为是一把双刃剑，CKD的进展受到肠道衍生代谢物和毒素的影响，同时，肠道菌群组成也受到尿毒症环境的影响。本研究调查了不同CKD阶段的肠道微生物组成，并观察了从CKD 1到CKD 5的细菌丰度变化。不同CKD阶段和对照组的丁酸杆菌属、艰难梭菌属、肠杆菌科、大肠杆菌属、乳酸杆菌属、玫瑰杆菌属和链球菌属的丰度不同。此外，研究人员还鉴定了能够产生尿毒症毒素的肠道细菌。该研究注意到来自不同属的几种细菌物种，包括能够产生尿毒症化合物的类杆菌科、梭菌科、乳酸菌科、葡萄球菌科、放线菌科、单宁菌科、肠球菌科、杆菌科、双歧杆菌科、短杆菌科、Coriobacteriaceae、棒状杆菌科、茄子科、微杆菌科和微球菌科。此外，CKD患者的蛋白结合型尿毒症毒素主要由厌氧菌产生，而厌氧菌和需氧菌都有助于产生吲哚类化合物。同样的研究确定了与疲劳、便秘和气短等症状相关的特定尿毒症毒素，揭示了性别差异。TMAO与疲劳相关，PCS和PAG与便秘相关，男女之间存在显著差异。具体而言，男性的TMAO、PCS和PAG水平高于女性。
CKD与肠道菌群的关系可能受到营养成分、药物和治疗策略等因素的影响。正在接受肾移植的CKD患者也有大量的免疫抑制治疗和抗生素治疗，以防止感染，从而可能引发肠道菌群的显著变化。虽然关于肾移植的话题确实很宽泛，但了解肾移植患者的微生物群多样性变化可能有助于深入了解其对患者整体健康的更广泛影响。肾移植受者的肠道微生物群组成明显不同于健康个体，移植前患者表现出丰富的厚壁菌群，而移植后患者表现出较高水平的变形菌（大肠杆菌）和较低水平的放线菌（双歧杆菌）。值得注意的是，肾移植后出现腹泻的患者观察到缺乏某些有益的细菌物种，如拟杆菌、瘤胃球菌、椰子和桃金娘属。虽然微生物群变化与尿毒症毒素之间的直接联系仍有待充分了解，但认识到两者之间存在相互作用，突出了CKD的复杂性质及其对肠道健康的影响。
CKD患者易发生各种并发症，如骨病、胰岛素抵抗、肾纤维化、CVD和脑相关疾病。关注后者，CKD相关的中枢神经系统疾病可能表现为基于两个假设的精神状态改变：血管假说和神经退行性假说。血管假说将中枢神经系统疾病归因于受传统和非传统危险因素影响的内皮功能障碍。相反，神经退行性变假说主张尿毒症毒素在CKD发展过程中对CNS损伤的直接或间接贡献，包括循环毒素通过并损害BBB，影响大脑。
根据神经退行性变理论，毒素可以改变神经营养素的分泌，包括脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。BDNF由中枢神经系统中不同类型的细胞产生，如神经元、胶质细胞和小胶质细胞，对神经发生和分化过程以及对长期记忆至关重要的神经元可塑性至关重要。在一项涉及无菌小鼠的研究中，观察到海马和皮层脑区的BDNF水平与对照组相比降低，这表明肠道微生物群的调节参与。与健康对照组相比，CKD患者和个体，尤其是患有严重抑郁障碍的女性，BDNF水平也较低。此外，肾移植后BDNF水平升高。
值得注意的是，在肾功能损害患者中，睡眠质量会影响他们的身心健康，最终影响他们的整体生活质量。与CKD 1-4期患者相比，ESKD或CKD-5期患者睡眠质量差的患病率更高。此外，女性和接受透析的患者的睡眠质量也往往较低。
睡眠不足与代谢紊乱如肥胖、糖尿病、CVD以及神经和认知功能障碍有关损害甚至癌症。同时，在患有这些疾病的个体中观察到肠道微生物组组成的改变。睡眠质量和饮食习惯可对肠道微生物组的组成和功能产生重大影响。地中海饮食通常富含水果、蔬菜和全谷物，与较高的睡眠质量和肠道微生物组分布的微生物多样性增加相关，表现为双歧杆菌、拟杆菌、粪杆菌prausnitzii和SCFA产生的肠道细菌瘦肉梭菌和直肠真杆菌的生长增加，而厚壁菌和布劳氏菌的生长减少。
与正常睡眠模式的人相比，经历睡眠剥夺的人表现出明显的肠道微生物特征。值得注意的是，在睡眠障碍患者中，观察到厚壁菌与拟杆菌的比率增加。相反，CKD与阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠障碍相关，这些睡眠障碍可导致肠道失调，因为阻塞性睡眠呼吸暂停相关的缺氧改变肠壁通透性并促进炎症。
肠道微生物群不仅影响睡眠模式，而且在心理和认知健康方面也发挥作用。研究报告了老年人轻度认知障碍与肠道菌群改变之间的关系，如微生物组成的变化、类杆菌和黄酮类抗生素的增加以及瘤胃球菌，丁蓖麻单胞菌和草酸杆菌的减少。
16–38%的CKD患者在3到5期出现认知障碍，肾功能与认知障碍和痴呆的发展相关。CKD脑功能障碍的主要原因似乎是小血管脑血管病，鹿特丹研究表明痴呆与脑血流量减少和与执行功能受损相关的动脉僵硬度增加有关。CKD的认知障碍也会受到透析方式的影响，特别是血液透析，它涉及更大的血流动力学变化，可能无法有效过滤所有尿毒症毒素，可能导致持续性认知缺陷。在接受血液透析和肾移植的CKD患者中观察到肠道微生物群的变化。
CKD可通过并发甲状旁腺功能亢进和维生素D缺乏破坏钙稳态，可能导致认知功能障碍。因此，高钙血症可诱导动脉钙化，符合血管假说。CKD痴呆与阿尔茨海默病不同的皮质神经同步性提示CKD影响独特的认知领域。
饮食对健康和环境的影响
在婴儿期、青少年期和成年期的整个生命过程中，肠道菌群受到来自环境和宿主的各种因素的影响而发生动态变化。这些因素包括产妇健康、年龄、分娩方式、喂养方式、免疫状况、饮食习惯、饮酒、药物使用、心理因素、种族、地理位置和吸烟习惯。这些因素的影响可能因男性和女性而异，导致肠道菌群组成的性别差异，从而导致总体健康结果。
饮食、肠道菌群、整体健康和环境负担之间的紧密联系意味着改变我们的饮食选择可以改善我们的健康。了解这些相互作用可以有意义的发展个性化的营养干预CKD患者和其他人。肠道微生物组与疾病之间的相互作用可能与一种循环关系有关。肠道菌群的改变，如睡眠限制、红肉或人工甜味剂引起的改变，可能通过增加血液中的尿毒症毒素浓度（如TMAO、IS、PCS和PAG）而导致某些病理条件的发展。相反，某些医学疾病如CKD的存在也可能导致肠道微生物组组成的改变。肠道微生物组与疾病之间的这种双向关系形成了一个反馈回路，其中微生物组的变化可影响尿毒症环境和疾病进展，而疾病状态反过来可影响肠道微生物组的组成。了解这种相互作用对于制定旨在调节肠道菌群以促进健康和缓解疾病进展的有针对性的干预措施和治疗策略来说确实至关重要。
今天，地球上有7亿人营养不良，20亿人超重。如果我们要养活2050年将生活在地球上的100亿人，对粮食的需求将增加50%以上。自2019年以来，面临严重粮食不安全的人数从1.35亿增加到3.45亿。农业已经占用了地球上50%的植被面积，畜牧业占了所有农业用地的三分之二，大气中一半的温室气体来自粮食生产。食物是优化人类健康和环境可持续性的最强有力的杠杆。为了让健康的人生活在一个健康的星球上，需要对食物系统进行彻底的重组。最近的研究和Eat Lancet委员会表明，我们今天吃的食物既不利于我们的健康，也不利于环境。很明显，最不健康的食物往往对环境的影响最大，而向更健康的食物消费的饮食转变提高了环境的可持续性。如果我们能够增加植物性饮食、谷物和发酵营养素的摄入量，并限制红肉和可能的人工甜味剂的摄入量，这不仅可以减少生活方式疾病的负担，还可以减少温室气体排放，并增强对环境威胁（如空气和水污染）的抵抗力。
总之，未来的挑战是多方面的，包括环境方面、个人选择以及提供保健方面的进展。未来的研究应更加全面地关注微生物组的改变如何影响未来的健康，以及与饮食相关的现有和未来策略是否以及如何能够成功地实施到日常生活中，以减轻慢性病的负担，并有可能采用新的治疗策略。
