人间四月芳菲尽，正值一年之暮春。2024年4月18日至21日，由中国医药教育协会主办，北京大学第一医院肾内科暨北京大学肾脏疾病研究所承办的肾脏病学术会议在北京举行。本次会议包括三部分内容，即“第十届免疫性肾脏病论坛”（4月18日）、“第三届IgA肾病论坛” （4月18日）（图1）和“第十三届国际肾脏病理研讨会暨第十八届全国肾脏病理研讨会”（4月19日-21日）。
图1 张宏教授主持第三届IgA肾病论坛暨IIgANN-China学术年会
其中，由北京大学第一医院张宏教授发起的“第三届IgA肾病论坛”共设立一个主会场和三个分会场，并面向全球邀请到IgA肾病领域国际国内专家34位，涵盖顶尖国际专家8位，国内知名专家26位。会上国内外专家聚焦国际科学前沿、热点研究领域和问题，围绕新理论和新技术分别带来了精彩的讲座。在第三届IgA肾病论坛暨IIgANN-China学术年会病理分会场上，北京大学第一医院吕继成教授以《APRIL在IgA肾病发病机制中的作用探讨》为主题带来了相关精彩分享，中南大学湘雅二医院刘虹教授也同时担纲主持。本文特整理会议精华内容，以飨读者（图2）。
图2 第三届IgA肾病论坛暨IIgANN-China学术年会现场
专家简介
疾病负担沉重，治疗手段有限，
IgA肾病亟需破局之选
开宗明义，吕继成教授首先从从疾病现状出发，详细阐述了IgA肾病的疾病负担和治疗现状。他谈到，IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，以肾小球系膜区IgA沉积为病理特征[1-4]。尽管IgA肾病在临床上常表现为无症状，但约有25-30%的患者在20-25年内缓慢进展至肾衰竭[5]。在我国，成人IgA肾病患者约有459万，其中已诊断患者约57万，且疾病多发于青壮年，20至59岁的患者占比约80%，首诊平均年龄在30.5至40岁之间，性别比例无明显差异[6,7]。
治疗方面，目前IgA肾病尚无对因治疗药物，临床主要采取支持性措施。基于TESTING研究结果显示，接受支持治疗的IgA肾病患者，其肾衰竭风险每年增加7.8%，10年内近80%的患者可能发生肾衰竭。激素治疗可以将肾衰风险降低40%，但仍有50%的患者在10年内可能发展为终末期肾病（ESKD）[8]。此外，吕继成教授强调，蛋白尿水平是影响疾病预后的关键因素，其变化每增加20%，肾衰竭或死亡的风险便增加26%，每增加40%，风险增加58%[9]。相较于蛋白尿水平低于0.3g/d的患者，蛋白尿水平2.0g/d以上的患者肾脏复合终点事件的风险高出38倍[10]。
理论与研究并重，
探索APRIL在IgA肾病发病中的作用
近年来，对IgA肾病发病机制的研究不断取得新进展。目前关于IgA肾病发病机制在国际较为公认的是“四重打击”学说。该观点概括了这病的发生因素、发展过程、恶化因素、转归过程及预后结局等，有力地指导了临床和实践。
吕继成教授对这一理论进行了详细解读[11]。“四重打击”的第一重打击是高水平的Gd-IgA1在患者体内的循环，该阶段是病程的启动因素。第二重打击涉及到Gd-IgA1作为自身抗原，促使体内产生自身抗体。第三重打击则是形成的抗糖抗体和半乳糖缺失的IgA1形成循环免疫复合物，并在肾脏中沉积。第四重打击是这些致病性免疫复合物通过肾小球内皮细胞窗孔，沉积于肾小球系膜区，进而激活补体途径，引发肾小球的损伤（图3）[11]。
图3 IgA肾病“四重打击”学说
1998年，科学家们鉴定出APRIL为肿瘤坏死因子（TNF）超家族的第13个成员，其编码基因为TNFSF13[12]。随后在全基因组关联研究（GWAS）分析中，TNFSF13被发现是一个关键的候选位点，与IgA肾病患者的肾小球病变有关[13]。另外，从“四重打击”的角度来看，APRIL主要在第一阶段起关键作用，即在病程的上游影响全程。具体而言，APRIL通过促进B细胞活化，显著增加体内Gd-IgA1的产生。而Gd-IgA1又是IgA肾病中的主要自身抗原，其过量生成和异常聚合是引发后续免疫复合物形成与肾脏损伤的启动因素[14]。
除有理论支持外，相关研究也佐证了APRIL在IgA肾病发病机制中的重要作用。北京大学第一医院进行的一项研究于2014年1月至8月期间收集了166名IgA肾病患者及77名健康对照者的样本。通过ELISA技术检测了他们的血浆中APRIL水平，并使用相对定量PCR方法检测了APRIL及其受体的mRNA表达。研究结果显示，IgA肾病患者的APRIL水平显著高于健康人群，且其水平与Gd-IgA1/IgA1比例呈正相关。此外，数据分析表明，APRIL水平较高的患者通常表现出更高的尿蛋白水平和更低的eGFR，这表明他们可能处于慢性肾病的更晚期阶段（4-5期CKD）[15]。以上这些发现突显了APRIL作为新的治疗靶点的潜力，其抑制可能为阻止IgA肾病进展开辟新的路径。
靶向APRIL药物研究结果出炉,
疗效大放异彩
基于“四重打击”学说，IgA肾病的治疗领域迎来了新的突破。吕继成教授在会议上介绍，针对肠黏膜免疫的靶向药物、BAFF/APRIL抑制剂及靶向终末补体途径的治疗成为当前研究的热点。目前，四种靶向APRIL的药物已被开发用于治疗IgA肾病，其中，Sibeprenlimab（VIS-649）尤为引人注目。
Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体，通过结合并中和APRIL活性，阻止致病性IgA1的生成，为治疗IgA肾病提供了新的治疗选项。在动物实验中，16只6周龄雌性IgA肾病小鼠分为两组，一组接受Sibeprenlimab治疗，另一组接受同型控制抗体治疗，每周静脉注射一次，共注射4周。结果显示，Sibeprenlimab能显著降低血清IgA水平并减少肾脏免疫沉积物[16]。
在临床研究中，Sibeprenlimab临床2b期研究将155名IgA肾病病人随机分成4组，3个组接受Sibeprenlimab治疗，剂量分别为2 mg/kg（38人）、4 mg/kg（41人）、8 mg/kg（38人），最后一组38人接受安慰剂给药，每月通过静脉输注给药1次，连续给药12月，随访时间为16个月。
结果显示，疗效方面，在接受了12个月的治疗后，2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg Sibeprenlimab组与安慰剂组的24小时尿蛋白/肌酐比相较于基线分别平均降低了47.2±8.2%、58.8±6.1%、62.0±5.7%、20.0±12.6%，呈现剂量依赖关系（图4）。
图4 Sibeprenlimab显著降低尿蛋白肌酐比
图5 使用Sibeprenlimab治疗的患者平均肾小球滤过率的变化
药效学方面，在4mg 和8 mg Sibeprenlimab组中，Sibeprenlimab以剂量依赖性方式几乎完全且持续抑制血清APRIL水平。在停用Sibeprenlimab后，平均APRIL水平恢复到基线具有剂量依赖性的药动学特征（图6）。安全性方面，Sibeprenlimab的安全性良好，严重不良事件发生率低，并未观察到感染风险增加[17]。
图6 Sibeprenlimab显著降低APRIL水平
吕继成教授指出，目前IgA肾病的治疗选项有限。因此，Sibeprenlimab的研究进展不仅可能改变治疗现状，也能为未来的疾病管理策略提供了新的科学依据。目前，该药物的III期临床试验正在进行中，旨在全面评估其在更广泛患者群体中的安全性与有效性。这项大规模的研究计划招募共470例IgA肾病患者，其中包括中国患者，以确保数据的多样性和代表性。吕教授表示非常期待这一研究的最终结果。他认为，这些研究成果展示了医学研究在改善患者疗效和生活质量方面的重要性，同时也激励着全球研究继续探索更多未知领域。
会议尾声，刘虹教授进行了总结性发言。她指出，“源头靶点”的战略性应用对于治疗多种疾病至关重要。特别是在IgA肾病的治疗中，Sibeprenlimab的临床研究显示其能介入疾病发生发展的初始阶段，从而起到良好临床治疗效果。根据临床研究数据来看，Sibeprenlimab不仅降低了24小时尿蛋白/肌酐比值，还有效延缓了肾小球滤过率的下降。同时，Sibeprenlimab每月一次的给药频率以及良好的安全性，为临床应用提供了方便。综上所述，Sibeprenlimab在治疗IgA肾病方面具备较大潜力，可以预见未来IgA肾病的精准治疗将进一步得以实施。
参考文献
