今天学习3.7 钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
第三章：延缓CKD进展及其并发症的处理
3.7 SGLT2i
工作组同意KDIGO 2022CKD-DM指南中指出：“我们建议使用SGLT2i治疗2型糖尿病（T2D）、CKD和eGFR≥20 ml/min1.73 m2 的患者。（1A）
指南中，我们为患有CKD的成人提供了更广泛的1A建议。我们还强调了KDIGO糖尿病指南中关于CKD糖尿病管理的实践要点，这些要点也适用于CKD患者和非糖尿病患者：
推荐3.7.1：我们建议使用SGLT2i治疗2型糖尿病（T2D）、CKD和eGFR≥20 ml/min/1.73 m2的患者。（1A）
推荐3.7.2：我们建议使用SGLT2i治疗成人CKD，用于以下（1A）：
●eGFR≥20 ml/min/1.73 m2，尿ACR≥200 mg/g（≥20 mg/mmol），或
●心力衰竭，与蛋白尿水平无关。
实践要点3.7.1：一旦启动SGLT2i，即使eGFR低于20 ml/min/1.73 m2 ，继续进行SGLT2i也是合理的，除非不能耐受或启动肾脏替代治疗（KRT）。
实践要点3.7.3：SGLT2i的开始或使用不需要改变CKD监测的频率，并且开始时eGFR的可逆性下降通常不表示需要停止治疗。
图22 |钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）对糖尿病患者肾脏疾病转归的影响。ACR，白蛋白与肌酐比值；CI，置信区间；eGFR 估算的肾小球滤过率；NA，不适用；RR，相对风险。
在以前的指南中，无论蛋白尿水平如何，都推荐在T2D患者中使用SGLT2i。新建议（3.7.2）高度重视降低CKD患者肾衰竭、心血管死亡率和心力衰竭风险的重要性，高度重视在一系列大型安慰剂对照RCT中大幅度降低肾脏疾病进展风险。它还在AKI风险、因心力衰竭和心肌梗死住院、因任何原因住院的风险的益处为中等价值，并在CKD患者（尤其是酮症酸中毒风险非常低的非糖尿病患者）可证明的绝对益处与绝对危害的净获益中具高等价值。
SGLT2i还可有效降低血压、尿酸水平、液体超负荷、严重高钾血症风险，且不会增加低血糖风险。该建议与KDIGO 2022《慢性肾脏病糖尿病管理临床实践指南》中的建议1.3.1一致，但对其进行了扩展，以包括与糖尿病无关的CKD患者。
获益与伤害的平衡。几项安慰剂对照的大型随机对照试验明确证明了SGLT2i的有效性，大大降低了肾衰竭、AKI和心力衰竭住院的风险，也适度降低了CKD患者和非CKD患者心血管死亡和心肌梗死的风险。这些益处似乎与糖尿病状态、肾脏疾病原因或GFR水平无关。
糖尿病和CKD患者服用SGLT2i的益处已在KDIGO 2022慢性肾脏疾病糖尿病管理临床实践指南中进行了充分描述。
两个使用2种不同SGLT2i的大型RCT招募了10913名参与者，重点关注有进展风险的CKD人群，报告了肾脏疾病方面进展的益处。两个试验之间的关键差异在于，与达格列净和预防慢性肾脏病不良结局（DAPA-CKD Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020;383:1436–1446DAPA CKD full paper.pdf）试验相比，在使用恩格列净（EMPA-KIDNEY The EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2023;388:117–127.2023 Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease.pdf）进行心脏和肾脏保护的研究中，纳入了大量与糖尿病无关的肾脏疾病原因、较低的eGFR和较低的ACR水平。
在一项协作Meta分析中，包括这2项和11项其他试验（13项试验，有90000多名随机参与者），与安慰剂相比，分配给SGLT2i的患者，无论糖尿病状态如何，肾脏疾病进展风险降低37%，AKI风险降低23%(图22)。
相同的荟萃分析显示，尽管在没有糖尿病的CKD患者中发生心血管事件的人数有限，与安慰剂相比，无论糖尿病状况如何，应用SGLT2i的患者心血管死亡或因心力衰竭住院的风险降低了23%(图23) 。
图23 |钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制与安慰剂对糖尿病状态和试验人群心血管和死亡率结果的影响。对13个SGLT2抑制剂大型安慰剂对照试验数据的协作meta分析†索他格列净对2型糖尿病心力衰竭恶化后患者心血管事件的影响（SOLOIST-WHF）的数据包括在总数中，但不包括在稳定心力衰竭试验组中，因为该试验包括近期急性失代偿性心力衰竭患者。CI，置信区间；eGFR 估算的肾小球滤过率；RR，相对风险。
SGLT2i还可使MACE的RR降低约10%，主要原因是心血管死亡和心肌梗死的风险降低，但对卒中无明显影响。
此外，SGLT2i还重要地降低了因任何原因住院的风险，降低血压，尿酸水平（2022 Empagliflozin and uric acid metabolism in diabetes A post hoc analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial.pdf）、体重/液体过载（2024 Fluid homeostatic action of dapagliflozin in patients with chronic kidney disease the DAPA-BODY Trial.pdf）和严重高钾血症的风险（2022 Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Risk of Hyperkalemia in People With Type 2 Diabetes A Meta-Analysis of Individual Participant Data From Randomized, Controlled Trials .pdf）。
副作用。在CKD的RCT中，SGLT2i具有良好的耐受性和高水平的依从性。在研究人群中，使用SGLT2i导致的酮症酸中毒或下肢截肢的风险大大低于潜在的绝对益处，并且通常仅限于糖尿病患者。Meta分析估计，每1000名CKD和T2D患者接受SGLT2i治疗1年的绝对益处和危害分别减少11例心血管死亡或因心力衰竭住院，约1例酮症酸中毒和约1例下肢截肢（以及11例肾脏疾病进展患者和4例AKI患者）。在没有糖尿病的CKD患者中，相应的益处是肾脏疾病进展的患者减少15例，AKI患者减少5例，每1000患者年治疗中心血管死亡或心力衰竭住院的患者减少2例，且未观察到酮症酸中毒或截肢的过多风险。服用SGLT2i的患者中绝大多数尿路感染不是由SGLT2抑制引起的，也没有低血糖风险增加。真菌性生殖道感染的风险增加（男性和女性），但一般较轻，用低成本外用药物治疗这些感染应有助于治疗依从性。
图24 |钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制与安慰剂对肾衰竭的影响（慢性肾脏病[CKD]试验）。肾衰竭定义为持续估计肾小球滤过率（eGFR）<15 ml/min/1.73 m2（或EMPA-KIDNEY中为eGFR<10 ml/min/1.73 m2）。肾功能衰竭的数据不适用于索他利净对心血管风险（SCORED）的2型糖尿病和中度肾功能损害患者心血管和肾脏事件的影响。Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin in patients with diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2021;384:129–139.
SGLT2i引起的肾小球滤过减少可导致eGFR下降，这是可逆的。所有大型试验均未证明接受SGLT2i治疗的患者发生AKI的风险增加（图22），且干预不会导致高钾血症（与肾素-血管紧张素-醛固酮途径抑制剂相比，这是一个重要的差异，后者通常需要在启动后进行额外监测[图21]）。
注意，患有多囊肾病的成人被排除在检测SGLT2i的大型CKD试验之外。
推荐3.7.3：我们建议使用SGLT2i治疗成人eGFR 20-45 ml/min/1.73 m2，尿ACR<200 mg/g（<20 mg/mmol）（2B）。
本建议高度重视在GFR显著降低的非糖尿病患者中长期使用SGLT2i以降低肾衰竭风险的可能性，但由于RCT的短期随访，该人群仍存在不确定性。此外，SGLT2i对AKI、心血管死亡和心肌梗死风险以及因任何原因住院风险的益处也具有中等价值。SGLT2i还可有效降低血压、尿酸水平、液体过载和严重高钾血症的风险。注意，CKD和心力衰竭患者有明确的使用SGLT2i的适应证，以降低心血管死亡或因心力衰竭住院的风险，而不考虑蛋白尿水平 (图24)。
几项大型安慰剂对照随机对照试验明确证明了SGLT2i的疗效，大大降低了肾脏疾病进展和肾衰竭的风险（图22和24)以及适度降低患有和不患有CKD的人群发生CVD事件的风险（图23）。此外，按原发性肾脏诊断细分的肾脏疾病进展结果的荟萃分析表明，原发性肾脏诊断没有显著的亚组相互作用，SGLT2i可将患有或不患有糖尿病的患者发生AKI的风险降低23%（图22）。
SGLT2i还可降低CKD患者因任何原因住院的风险。对于尿ACR<200 mg/g（<20 mg/mmol）的非糖尿病患者对肾脏疾病进展的影响仍存在一些不确定性，这导致该人群的建议分级不同。EMPA-RENDY是评估尿ACR<200 mg/g（<20 mg/mmol）有进展风险的CKD患者疗效的关键试验，并发现ACR状态对其主要转归有显著交互作用的证据（趋势P=0.02）。白蛋白尿水平越高的患者的相对影响似乎越大。A1亚组进展速度慢和转归数量少限制了EMPA-KIDNEY评估该亚组主要转归影响的能力。然而，在所有蛋白尿亚组中，对慢性（即长期）斜率有重要影响，并且使用2年的总斜率分析，A2组和A3组分别进行随访,进展显著减少(图25）。
图25 | 恩格列净与安慰剂对心脏和肾脏保护研究中关键亚组估计肾小球滤过率（GFR）年变化率的影响。CI，置信区间。
