母亲节 ｜ 圆梦新生 为爱前行——一例年轻乳腺癌的诊疗策略与思考

✦

✦

患者为右乳恶性肿瘤，发病时为年轻、绝经前女性（36岁），术后分期为ⅡA期（pT2N0M0），术后分型为Luminal型，结合该患者组织学分级为Ⅱ级（G2）、ER（强+，90%）、Ki-67（+、15%）的病理特征，综合判定其临床复发风险为中危。对于该类人群（pT2N0M0）可考虑在多基因检测指导下决定是否行术后辅助化疗，但多基因检测在临床实践中使用受限（缺乏中国人群数据）。对于未行基因检测的人群，《CSCO乳腺癌诊疗指南》^[1]指出，淋巴结阴性的患者，但符合以下危险因素之一：Ki-67高表达（≥30%）、T>2cm、年龄<35岁，可考虑化疗；《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》^[2]也指出，对于未行基因检测的中危（pT1b-T2 N0）的患者，具有如下危险因素之一：ER低表达、G3、淋巴血管侵犯（LVI）阳性、年龄≤35岁、高Ki-67，可考虑化疗。该患者36岁，T2，故选择4个周期TC方案化疗是可行的，但如若有恰当的基因检测工具，则有望能更好预测患者的化疗获益。

该患者于化疗前开始应用GnRHa也是符合现有临床诊疗规范的。基于既往诸多研究证据，化疗期间联用GnRHa已成为保护生育功能的主要策略。PROMISE-GIM6^[3]研究中80%的入组患者为HR+，该研究结果证实了在化疗期间使用GnRHa（曲普瑞林）保护卵巢功能可显著降低卵巢衰竭发生率。中位随访12.4 年后的最终数据^[4]显示，化疗期间接受GnRHa的患者10年累计妊娠率显著提高，并且两组间10年无病生存（DFS）率和10年总生存（OS）率均无差异。一项纳入5项RCT（包括PROMISE-GIM6在内）研究的Meta分析^[5]显示，化疗期间使用GnRHa（曲普瑞林等）可有效降低化疗后的卵巢早衰率、提高治疗后妊娠患者数量，并且GnRHa在各亚组之间的治疗效果（降低化疗诱发的卵巢早衰风险）没有显示出异质性。除此之外，该Meta分析结果也证实，无论ER状态如何，DFS 以及OS结果相似。因此对于接受化疗的年轻乳腺癌患者，予以化疗期间联合使用GnRHa已被权威指南明确推荐。根据《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》2024年版^[6]，绝经前乳腺癌患者如有生育需求，无论是HR+或HR-，均可使用GnRHa保护卵巢功能，降低卵巢早衰的发生风险，减少化疗对生育能力造成的损害。该共识推荐，GnRHa应在化疗前至少1周开始使用，每28天1次，直至化疗结束后2周给予最后一次治疗。需要注意的是，卵巢功能抑制剂（OFS）并不是保留生育能力的唯一方法，有生育需求的年轻患者应及时咨询辅助生殖专科医生。

同时多项临床研究证实，对于早期HR+绝经前患者，在辅助内分泌治疗基础上联合OFS可显著改善患者的预后。SOFT和TEXT研究^[7]的12年随访数据再次表明，复发风险较高的HR+早期乳腺癌，接受联合OFS（曲普瑞林）辅助治疗的长期获益更显著；与他莫昔芬（TAM）+OFS相比，AI+OFS可减少远处复发风险，在既往接受化疗的HER2阴性队列中，12年OS率也有3.3%的提高。多项指南认为有化疗指征的年轻HR+乳腺癌患者是OFS适用人群。2021年St.Gallen共识^[8]提出，推荐OFS的因素包括：Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌存在较高复发风险(特别是有化疗指征患者)、年龄<40岁、复发风险评分为16~25分；Ⅲ期乳腺癌。2022年BCY5指南^[9]推荐，有较高复发风险的患者应该在选择性ER调节剂（SERM）或AI的基础上联合GnRHa。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》2024年版^[6]推荐，未绝经的有化疗指征的中高危HR+患者可接受含有GnRHa的内分泌治疗。同时结合《CSCO乳腺癌诊疗指南》^[1]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》^[2]以及STEPP评分，该患者的辅助内分泌治疗可采用OFS+TAM/AI。

2018年公布的SOFT和TEXT研究8年随访数据的STEPP分析结果^[10]提示，高危复发风险患者中，OFS联合AI相较于联合TAM或单药TAM的8年无远处复发（DRFS）率绝对获益为10%-15%；中危复发风险患者的绝对获益虽然没有高危患者高，但其8年DRFS率的绝对获益也有4%-5%。由此可见，STEPP评分对于鉴别出复发风险人群，并指导内分泌治疗方案有一定帮助，但是要注意SOFT和TEXT研究的入组患者95%以上都是ER高表达（50%以上阳性）。因此，在临床实践中对于ER表达较低的患者，还是要慎重考虑是否应用STEPP评分进行评估。