Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种新型的靶向滋养细胞表面抗原2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC），此前Dato-DXd在乳腺癌领域研究中初步崭露锋芒1,2，为激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）治疗带来了破局希望。近日，国际肿瘤顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》在线发表了Dato-DXd I期TROPION-PanTumor01研究结果3，进一步证实了Dato-DXd在经治晚期HR+/HER2-和TNBC乳腺癌患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。基于此，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授撷取研究重点进行精彩解读和点评，以飨读者。
在多线经治的晚期HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者中，Dato-DXd显示出良好的临床活性和可控的安全性。
接受Dato-DXd治疗后，HR+/HER2-乳腺癌和TNBC队列患者的客观缓解率（ORR）分别为26.8%和31.8%，中位无进展生存期（PFS）分别达到8.3个月和4.4个月。
在TNBC队列中，未接受过基于拓扑I抑制剂的ADC治疗（topo I-naïve）亚组的ORR 更高（40.0%），中位 PFS 更长（7.3 个月）。
HR+/HER2-乳腺癌和TNBC队列安全性可控，≥3级治疗相关不良反应（TEAEs）发生率较低，很少发生药物所致剂量减少、治疗中断和停药，也没有发生与药物相关的死亡事件。
HR+/HER2-乳腺癌和TNBC共占整体乳腺癌的80%4。尽管近年来抗肿瘤治疗的不断发展改善了这些乳腺癌患者的预后，但耐药问题仍不可避免，对于疾病进展或对标准疗法难治的患者，治疗方案仍然有限。ADC旨在通过选择性地向肿瘤输送有效载荷，降低全身毒性并提高反应率，从而可以满足以上未被满足的治疗需求。TROP2是一种跨膜蛋白，在HR+/HER2-乳腺癌和TNBC中广泛表达，并与不良预后有关，这使得TROP2成为治疗这些乳腺癌的热门靶点之一。Dato-DXd是一种TROP2靶向ADC，由人源化抗TROP2免疫球蛋白G1单克隆抗体，通过血浆稳定的、肿瘤选择性的、基于四肽的可裂解连接子与高效拓扑异构酶I（topo I）抑制剂共价连接而成，此次I期TROPION-PanTumor01研究报道了Dato-DXd对既往接受过治疗的晚期/转移性HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者的疗效和安全性结果。
TROPION-PanTumor01（NCT03401385）是Dato-DXd在包括HR+/HER2-乳腺癌和TNBC在内的晚期实体瘤患者中进行的一项I期、两部分、多中心、开放标签、多剂量研究，在日本和美国的17个中心进行。研究包括剂量递增部分和持续剂量扩展部分，前者旨在确定最大耐受剂量和推荐扩展剂量（RDE），后者旨在评估安全性和耐受性。非小细胞肺癌队列的完整研究设计、剂量递增和结果既往已报道过。
入组患者年龄≥18岁、罹患HR+/HER2-乳腺癌或TNBC且肿瘤在接受局部标准治疗后复发或进展，或无法接受标准治疗。患者接受每3周一次的Dato-DXd治疗，直到出现不可接受的毒性、疾病进展（PD）或撤回同意为止。在研究期间，6mg/kg每3周一次被确认为具有最佳获益-风险比，并被宣布为RDE。在研究的剂量扩展部分，患者接受RDE（6mg/kg，每3周一次）。研究主要目标是评估Dato-DXd的安全性和耐受性。次要目标包括评估抗肿瘤活性和药代动力学。
图1 TROPION-PanTumor01研究设计
截至数据截止日（DCO，2022年7月22日），共有85例患者（HR+/HER2-乳腺癌41例，TNBC44例）入组；分别有36例和41例HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者停止治疗，5例和3例患者仍在接受治疗。HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者的研究持续中位时间分别为13.7个月和19.3个月；治疗持续中位时间分别为4.8个月和4.3个月。
患者经治情况：
HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者既往接受过多线治疗，中位数（范围）分别为5线（3-10）和3线（1-10）。95.1%的HR+/HER2-乳腺癌患者曾在晚期或转移性疾病中接受过CDK4/6抑制剂治疗；93.2%的TNBC患者曾接受过紫杉类药物治疗。
所有HR+/HER2-乳腺癌患者均未接受过基于拓扑I抑制剂的ADC治疗；在TNBC患者中，有30例患者未接受过基于拓扑I抑制剂的ADC治疗（topo I–naïve），14例患者曾接受过基于拓扑I抑制剂的ADC治疗（11例接受过sacituzumab govitecan治疗，2例接受过trastuzumab deruxtecan治疗，1例接受过patritumab deruxtecan治疗）。
疗效：
经盲法独立中心审查（BICR）评估，HR+/HER2-乳腺癌和TNBC队列的ORR分别为26.8%（95% CI，14.2~42.9）和31.8%（95% CI，18.6~47.6）；topo I–naïve亚组的ORR为 40.0%（95% CI，22.7至59.4）。
HR+/HER2-乳腺癌队列中位反应持续时间（DOR）无法评估（NE；95% CI，4.4至NE），疾病控制率（DCR）和临床获益率（CBR）分别为85.4%（95% CI，70.8至94.4）和43.9%（95% CI，28.5至60.3）；TNBC队列的中位DOR为16.8个月（95% CI，5.6至NE个月），DCR和CBR分别为79.5%（95% CI，64.7至90.2）和38.6%（95% CI，24.4至54.5）；topo I–naïve TNBC亚组DCR和CBR分别为83.3%（95% CI，65.3至94.4）和50.0%（95% CI，31.3至68.7）。
表1 根据 RECIST 1.1 版经BICR 评估的抗肿瘤活性
HR+/HER2-乳腺癌队列和TNBC队列的中位PFS分别为8.3个月（95% CI，5.5至11.1个月）和4.4个月（95% CI，3.0至7.3个月）；topo I-naïve TNBC亚组中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，3.0至18.0个月）。
HR+/HER2-乳腺癌队列未达到中位OS，TNBC队列的中位OS为13.5个月（95% CI，10.1至16.3个月）；topo I-naïve TNBC亚组的中位OS为14.3个月（95% CI，10.5个月至NE）。
图2 HR+/HER2-乳腺癌队列（A）和TNBC队列（B）的PFS
安全性：
口腔炎是HR+/HER2- 乳腺癌（82.9%）和TNBC（72.7%）队列中最常见的TEAEs，但≥3级的口腔炎发生率较低，两个队列分别为9.8%和11.4%。
在本研究中，经确定与药物相关的ILD/肺炎、输液相关反应（IRR）、眼毒性（OST）、口腔粘膜炎/口腔炎以及除此以外的粘膜炎症均为特别关注AEs (AESIs)。在两个队列中，分别有92.7%和93.2%的患者发生了AESI，但仅有14.6%和11.4%的患者发生了≥3级AESI事件。总之，Dato-DXd在两个队列中的安全性可控，≥3级TEAEs发生率较低，很少有剂量调整，也未出现与药物相关的死亡病例。
表2 安全性分析中的TEAEs和AESIs总结
专家点评
与HER2+乳腺癌相比，占比最大的HER2-乳腺癌靶向治疗发展相对缓慢，晚期患者缺乏良好的治疗手段，其中HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药后的选择有限，而晚期TNBC更是由于缺乏有效的治疗靶点，与其他亚型乳腺癌相比预后更差。因此HER2-乳腺癌患者亟需新的有效治疗手段。TROP2在包括乳腺癌在内的多种恶性实体瘤中高表达，目前已成为HER2-乳腺癌领域新的研发热点。在多种TROP2 ADC药物中，Dato-DXd凭借独特的药学设计、高效的抗肿瘤活性和良好的安全性脱颖而出，进一步探索其治疗HER2-晚期乳腺癌的应用前景势在必行。
在HR+/HER2-乳腺癌治疗方面，Dato-DXd的Ⅲ期TROPION-Breast01研究率先斩获了阳性结果5，数据显示，Dato-DXd组患者PFS获得显著改善（6.9 vs 4.9个月；HR=0.63；95%CI，0.52-0.76；p<0.0001），OS也表现出获益趋势（HR=0.84），该研究进一步支持Dato-DXd作为HR+/HER2-晚期乳腺癌新的治疗选择。此次JCO发表的TROPION-PanTumor01研究报道，则同样展现了Dato-DXd的优越疗效和可控安全性，力证了Dato-DXd将为HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗带来新力量。
在TNBC治疗方面，Dato-DXd在此次TROPION-PanTumor01研究中，对多线经治的晚期TNBC患者表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。其中值得关注的是，TNBC队列纳入了14例拓扑I抑制剂ADC经治的患者，且此类患者中观察到的疗效与总体TNBC队列一致，这表明Dato-DXd序贯ADC治疗也可带来一定的临床获益。除了在后线治疗绽放光彩之外，Dato-DXd用于TNBC一线治疗的探索也在持续进行中，其中正在开展的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究旨在探索Dato-DXd联合免疫一线治疗的效果，且目前最新结果已证实Dato-DXd+度伐利尤单抗联合方案可带来显著临床获益和良好的安全性6，彰显了Dato-DXd用于TNBC一线治疗的广阔治疗前景。另外，Dato-DXd还在积极布局TNBC领域，开展了TNBC一线治疗的Ⅲ期TROPION-Breast02、TNBC强化辅助治疗的Ⅲ期TROPION-Breast03研究，以及中国TNBC患者后线治疗的Ⅰ期/Ⅱ期TROPION-Pantumor02研究，相信未来这些研究的公布，有望进一步改写晚期TNBC治疗标准，重塑治疗格局。
总之，新型TROP2 ADC Dato-DXd为HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望曙光，并且Dato-DXd相关研究还在不断往前线治疗、甚至早期治疗阶段有力推进，期待这些临床研究结果陆续公布，进一步挖掘其药物价值，拓展临床应用格局，为更多乳腺癌患者提供新的治疗选择，延长患者的生存期，提高患者的生活质量，书写HER2-乳腺癌精准治疗新篇章。
傅佩芬 教授
主任医师，外科学博士，博士生导师
浙江大学附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国健康管理协会乳腺健康管理分会副会长
浙江省数理医学学会乳腺临床试验委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤委员会候任主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
参考文献（向上滑动查看）：
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撰写：Tina
审校：Kino
排版：Babel
执行：Babel
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