前言
乳腺癌是威胁女性生命健康的首位恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌约占四分之一1。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，既往主要的治疗目标是尽可能延长患者的生存。但是近年来，疗效与不良反应相抵后的“净获益”观念逐渐得到临床医生重视。治疗中不仅要考虑疗效，还要考虑药物对患者生活质量的影响以及用药安全性和便利性。新型抗HER2靶向药物的不断涌现丰富了临床治疗选择，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局也在不断更迭，同时也为临床实践中治疗策略的制定带来了新的思考。
在新型靶向药物百花齐放、群雄逐鹿的当下，如何合理地排兵布阵，制定兼顾疗效及生活质量的全程治疗方案，已成为当前HER2阳性晚期乳腺癌领域热议的话题。基于此，医脉通特邀海南省人民医院黄琰菁教授探讨如何平衡治疗的获益与风险，为HER2阳性晚期乳腺癌患者制定“刚柔并济”的治疗策略，最大化提高患者“净获益”。
黄琰菁教授
主任医师，博士，硕导
海南省人民医院肿瘤内科副主任
中华医学会肿瘤学分会青年学组委员
海南医学会肿瘤学青年委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会委员
海南省肿瘤质量控制中心委员
海南省抗癌协会肿瘤分子靶向与免疫治疗专业委员会副主任委员
海南省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
“晚期乳腺癌的治疗不仅是一门科学，更是一种刚柔并济的医疗艺术。临床医生需要在众多的治疗手段中权衡利弊，即不仅要考虑疗效，还要考虑生活质量、便利性和成本，适当取舍，从而给予患者恰当的治疗建议，谋求最大化的治疗‘净获益’。”
——黄琰菁教授
以患者为中心，晚期乳腺癌治疗目标从“获益”到“净获益”
目前肿瘤治疗主张“以患者为中心”，乳腺癌已经进入慢病化管理阶段，晚期乳腺癌从积极治疗方案中的获益增幅已越来越低，临床医生越来越注重患者长期的生活质量改善。这与目前肿瘤治疗提倡的“净获益”理念不谋而合。
“净获益”可理解为疗效获益减去风险，这是近年来提出的新型理念，也是考量乳腺癌治疗效果的重要指标。ASCO和ESMO等国际权威组织制定了评估癌症治疗“净获益”的框架2,3，主张任何抗癌治疗可基于临床获益改善程度与治疗相关毒性之间的客观评估，进行临床获益的分级。在"净获益"的框架下，晚期乳腺癌治疗的目标除了提升疗效，同时需降低治疗毒副作用，最大程度延长生存时间，改善患者的生活质量和长期健康及功能。
重疗效，更重质量——新药涌现，HER2阳性晚期乳腺癌治疗展现更高净获益
抗HER2靶向治疗使HER2阳性晚期乳腺癌患者预后得到了显著改善。目前，临床主要采取以循证医学证据为基础的治疗方案。在一线治疗方面，CLEOPATRA研究显示，接受曲帕双靶联合化疗的患者达到了18.7个月的中位无进展生存期（PFS）和57.1个月的中位总生存期（OS），较接受曲妥珠单抗联合化疗的患者分别延长了6.3个月和16.3个月，8年OS率提升了14%4。安全性方面，曲帕双靶同步化疗耐受性良好，不良反应可控。CLEOPATRA研究生活质量分析结果5还显示，帕妥珠单抗相关的不良事件（AE）并不会降低健康相关生活质量。作为CLEOPATRA在中国的桥接研究，PUFFIN研究再次验证了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶方案在中国患者中的疗效与安全性6。到目前为止，国内外指南一致推荐曲帕双靶联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。
在二线治疗方面，需充分考虑既往治疗方案进行决策。目前对曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，结合药物的可及性和医保因素，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》Ⅰ级推荐含酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的吡咯替尼+卡培他滨方案（1A）以及抗体偶联药物（ADC）T-DM1方案（1A）；Ⅱ级推荐ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）方案（1A）；Ⅲ级推荐其他联合方案等7。
对于以上治疗推荐，我们需要考虑疗效及安全性的平衡。T-DM1因其独特的药物结构，可精准靶向肿瘤细胞，避免对正常细胞造成“杀伤”，降低了毒副作用的产生8。一项荟萃分析结果显示，T-DM1较吡咯替尼联合卡培他滨方案的严重不良反应发生率更低，患者耐受性更好，可保障患者坚持长期靶向治疗9。DESTINY-Breast03（DB-03）结果10显示，T-DXd组相较T-DM1组任何级别的药物相关不良事件（AE）发生率以及3/4级AE发生率更高，同时T-DXd组药物相关间质性肺疾病或非感染性肺炎的发生率高达10.5%，长期接受T-DXd治疗可能会加重患者呼吸系统的负担。
此外，目前国内外指南对于HER2阳性晚期乳腺癌三线及后线治疗暂无标准治疗推荐，仍以抗HER2靶向治疗为基础。DB-01、DB-02研究结果11,12提示，在T-DM1治疗进展后，可选择T-DXd进一步延长患者靶向治疗的时间。而二线T-DXd治疗后的治疗选择尚不明确，目前缺乏相关研究证据。因此，在制定HER2阳性晚期乳腺癌治疗方案时，应兼顾疗效、安全性以及后线治疗选择，尽可能延长靶向治疗时间，以提升患者治疗的“净获益”。
治身，也要治心——新型皮下制剂提升“净获益”，开启HER2阳性晚期乳腺癌诊疗新生态
目前乳腺癌诊疗实现了“治”到“质”的飞跃，已进入慢病化管理时代。HER2阳性晚期乳腺癌患者接受曲帕双靶一线治疗，需要每三周到医院治疗一次，每次给药需要持续数小时。这种长时间的静脉输注模式不仅给患者生活带来不便，也给患者带来了静脉穿刺创伤和感染、血栓风险。为进一步改善患者治疗体验，提升患者治疗依从性和生活质量，灵活、便捷的曲妥珠单抗皮下制剂、曲帕双靶皮下制剂应运而生。
其中，作为首个双抗固定剂量复合皮下制剂，曲帕双靶皮下制剂突破了肿瘤单抗类药物给药技术瓶颈，允许将较大剂量的药物通过一次皮下注射给药。既往FeDeriCa研究、FDChina桥接研究以及PHranceSCa研究等相继证实曲帕双靶皮下制剂的疗效及安全性与静脉制剂相当13-15，为曲帕双靶皮下制剂在国内外的上市奠定了坚实的循证基础。
对患者而言，曲帕双靶皮下制剂也突破了使用空间的限制，在门诊或者简易条件下就可以完成治疗，可以节省在病房和大型医院的就诊时间；并且无需家属特别陪护，极大减轻了患者的心理负担；同时也减少了患者因静脉置管、住院、耗材等需要产生的额外费用，带给患者更加舒适的治疗体验。总之，曲帕双靶皮下制剂可为晚期患者提供省时、省事、省钱、省心的治疗新选择，能够提升患者的生活质量，进一步提高治疗“净获益”。期待其尽快进入国家医保目录，进一步减轻患者经济负担，帮助她们有尊严地回归生活和社会，助力患者从疾病治愈迈向心理治愈和社会功能治愈。
刚柔并济，囊括万千
含刚强于柔弱之中，斯为人之佳境。对于医学治疗而言，亦是如此。HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，过刚则只为疗效，太过偏激；太柔则过于考虑安全性及便捷性，缺失了治疗本质；唯有刚柔并济，方能所向披靡。里程碑药物T-DM1以及曲帕双靶皮下制剂的加入，为HER2阳性晚期乳腺癌全线治疗提供了新的药物选择，进一步提升了患者的生存获益，筑就了更优的生活质量，给患者带来了最大化的治疗“净获益”。继曲帕双靶皮下制剂成功获批后，我们也期待其尽早纳入医保，提升治疗可及性，为更多患者带来福音。
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编辑：Tina
审校：Max
排版：Ryland
执行：Babel
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