Lancet Rheumatol | 阿达木单抗+减剂量MTX治疗RA患者，疗效未劣于常规方案且安全性更佳

类风湿性关节炎（RA）是一种与慢性关节炎症和破坏相关的自身免疫性疾病，严重损害日常生活活动。若患者对最初的甲氨蝶呤（MTX）治疗反应不佳，且存在自身抗体或早期侵蚀等不良预后因素，则建议在继续使用MTX的同时加用生物合成改善病情抗风湿药（bDMARDs）治疗，肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是较常用的bDMARDs。

然而，对MTX反应不佳的患者在服用TNFi的同时服用MTX的最佳剂量仍不明确。近期，《Lancet Rheumatol》杂志公布了MIRACLE研究，后者旨在确定对最大耐受MTX剂量反应不足的RA患者在TNFi启动时MTX的最佳剂量。本期小编通过对相关内容进行整理，以便临床医生及患者了解MTX减量方案的用药情况及临床获益。

在该项开放标签、随机对照试验（MIRACLE）中，在日本、韩国和台湾的24家二级或三级护理医院招募了未接受MTX且病程不超过2年的RA患者。开始时，口服MTX，并在第12周增加至最大耐受剂量。根据简化疾病活动指数 (SDAI) 在第24周未达到缓解的患者被随机化分配 (1:1) 接受阿达木单抗（ADA）（40 mg，每两周一次）联合持续最大耐受剂量的MTX或ADA联合减少剂量的MTX治疗。

主要终点是基于第48周SDAI缓解，ADA联合减剂量MTX与ADA联合最大耐受剂量MTX的非劣效性，在改良的全分析集中进行评估，预先指定的非劣效裕度为-15% ，基于双侧90%置信区间（CI）。在安全性分析集中评估不良事件。

从2018年4月18日到2020年6月2日，筛选了323名患者，其中300名患者入组，291名患者纳入完整分析组。平均年龄为57.7岁 (SD 15·2)，其中217名 (75%) 为女性，74名 (25%) 为男性，所有患者均为亚裔。研究入组时的平均SDAI为26.5 (SD 12.4)。52名患者在第24周之前或随机分组前第24周终止了研究。在第24周，291名患者中有105名 (36%) 达到缓解，并继续MTX单药治疗直至第 48 周。

✮ ADA+减剂量MTX组的疗效并未低于最大耐受MTX剂量组

134 名 (46%) 在第 24 周时未达到缓解，被随机分配接受ADA联合最大耐受剂量MTX (n =68) 或ADA联合减剂量MTX (n=66)治疗，在第48周时，66名患者中的25名 (38%) 和61名患者中的27名 (44%) 分别获得缓解，调整后的风险差异为6.4%（90% CI -7.0至19.8），满足-15%的非劣效裕度。

表1. 第48周的主要和主要次要终点

如表1所示，在ADA联合最大剂量MTX组和ADA联合减量MTX组中，第48周时实现功能缓解 (HAQ-DI ≤0·5) 的患者比例没有显著差异 (P=0.72，表1) ，并且实现放射学缓解、具有临床相关放射学进展（CRRP）或具有快速放射学进展（RRP）的患者比例也没有变化（图1）。

图1. 所有随机化患者接受治疗48周

的影像学进展情况

（组1=MTX单药治疗；组2=ADA+最大剂量MTX；组3=ADA加减剂量MTX）

(A) 第0周至第48周mTSS变化的累积概率图

(B) 第24周至第48周mTSS变化的累积概率图

✮ ADA+减剂量MTX组在安全性上优于最大耐受MTX剂量组

24周后的不良事件在最大耐受剂量组中比在减少剂量组中更常见（24 [35%] vs 13 [20%]，P=0.054）。第24周至第48周期间，发生了14例严重不良事件（MTX单药治疗组有6例，ADA联合最大剂量MTX组有5例，ADA加减剂量MTX组有3例），各组均没有死亡患者。

表2. 安全性结果

MIRACLE研究表明，ADA联合减少MTX剂量的疗效并不逊色于最大耐受MTX剂量组，并且减少剂量组具有更好的安全性。MIRACLE研究提供了证据，对于对MTX初始最大耐受剂量反应不充分的患者，在启动TNFi时，MTX剂量可减少近50%，以达到临床缓解，抑制关节破坏，并减少TNFi的免疫原性。

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