进入正文之前，让我们来回答2个小问题：
在评论区留下您的讨论及答案，有机会获得精品好礼！
为了推进我国干眼的临床诊疗科学化、标准化和规范化发展，中国医师协会眼科医师分会眼表与干眼学组全体成员，以及学组以外的干眼领域资深专家共同编写了《中国干眼临床诊疗指南》1。
了解干眼的发病机制有助于制定有针对性的干预措施，更好地实现标本兼治的目的。下面，让我们一起跟随《中国干眼临床诊疗指南》，深入了解干眼的病理生理机制。
眼表是一个复杂的系统，泪膜、角膜、结膜、泪腺、副泪腺、睑板腺、眼睑、睫毛，以及与其联络的神经通路、免疫细胞、间质细胞、激素、小分子及微生物菌群共同构成眼表微环境（图1）2。正常的眼表微环境对维持眼表的健康和稳态至关重要，一旦某个或多个因素出现改变，眼表的动态平衡可能会被破坏，最终导致干眼的出现1。
图1 眼表微环境
1. 干眼炎症由免疫异常导致
免疫调节被认为是干眼的核心机制，而炎症是干眼症发病机制中最关键的病理生理改变3-4。泪膜不稳定导致的泪液高渗透压引发眼表组织损伤后，眼表免疫系统被激活，免疫细胞浸润至眼表组织，分泌多种免疫分子造成眼表炎症，加剧干眼眼表损伤和泪膜不稳定性，形成恶性循环1（图2）。
图2 干眼的炎症恶性循环5
2. 干眼的免疫调节
干眼状态下，眼表组织发生损伤后，眼表固有免疫细胞活化，一方面扩大眼表炎症的级联反应，加重眼表损伤；另一方面促进自身反应性T细胞的活化与分化，激活干眼适应性免疫应答1。此外，在慢性干眼患者中，由于适应性免疫反应已经建立，很可能在较低的阈值下突然发作，发生维持时间较长的炎症6（图3）。
图3 干眼的固有免疫和适应性免疫
3. 干眼的炎症激活
炎症细胞因子的表达是干眼炎症的关键；在干眼状态下，眼表免疫细胞的募集或活化会增加炎症细胞因子的表达2。有研究表明，干眼的高渗状态可以破坏眼表防御系统，通过活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，进而激活核转录因子-kB（NF-kB）、白细胞介素（IL）-1和肿瘤坏死因子（TNF）-α，这些因子可以诱导一系列其他介质的释放和细胞信号的激活，进而放大免疫炎症反应3（图4）。
图4 干眼的炎症激活通路6
4. 抗炎是干眼治疗的核心
炎症是干眼患者疾病进展的主要因素，打破眼表炎症的慢性循环，可以有效缓解干眼的症状和体征，治愈或延缓干眼的进展3,7。例如：0.05%环孢素滴眼液可通过减少T淋巴细胞浸润、下调炎症因子及抑制细胞凋亡而发挥对干眼的治疗作用2。
眼表泪膜分为脂质层、水液层和黏蛋白层（图5）2。泪膜稳态是眼表健康和眼表微环境稳定的重要标准，泪液的生成、分布、蒸发与清除是泪膜稳定性的基础，任何环节发生异常均可导致泪膜稳定性下降，进一步引起泪膜功能单位中其他组分的病理生理改变，进而导致干眼1。
图5 泪膜的结构
各种原因引起的泪膜不稳定均可导致泪液渗透压升高，大量研究发现干眼患者的泪液渗透压较健康人群高。用于诊断干眼的泪液渗透压临界阈值尚未达成共识，既往研究认为305~316mOsm/L的阈值可有效区分健康眼和干眼1。
泪膜不稳定使眼表暴露于空气中，眼表细胞动态平衡被破坏，眼表细胞的过度增殖与异常分化导致鳞状上皮化生，从而使眼表上皮正常功能丢失，诱发眼表慢性炎症。在干眼中，炎性反应的持续存在也可引起眼表上皮的鳞状化生。
干眼发生时，泪腺和眼表上皮细胞的异常凋亡增加，而局部组织中淋巴细胞的凋亡却被抑制，一方面导致了眼部组织的损伤和破坏；另一方面淋巴细胞存活时间的延长促进了炎症激活状态。此外，与细胞焦亡相关的胱天蛋白酶1（Caspase-1）也可通过多种途径引发或放大炎症反应2。
氧化应激参与了细胞损伤过程，是干眼发病机制中的重要环节。具体而言，眼组织中超氧化物歧化酶（SOD）缺乏时，自由基清除系统与泪液、睑板腺及线粒体中自由基产生之间的不平衡可能导致组织炎症、损伤及活性氧（ROS）累积，并进一步导致睑板腺功能障碍与干眼。（图6）
图6 氧化应激导致干眼的机制
正常的眼表和泪腺均由丰富的神经支配，通过完整的角结膜-三叉神经-脑干-面神经-泪腺反射环路调控泪液的分泌。可能影响神经反射环路的因素，如副交感神经受体阻断剂、脑部手术、外伤、自主神经功能紊乱等均可能导致泪液分泌异常，引起干眼。此外，干眼也可造成不同程度的眼表神经损伤，引起眼部不适症状，形成恶性循环。
内分泌系统对眼表的结构、功能有关键性影响。例如，雄激素受体水平降低会导致睑板腺功能障碍，胰岛素缺乏会导致泪腺重量减轻，甲状腺激素和糖皮质激素也有可能影响泪液的质量。
干眼由多种因素引起。多种因素导致泪液渗透压升高，眼表上皮炎症信号通路被激活，炎性因子使上皮细胞和杯状细胞受损，因此黏蛋白分泌减少，泪膜稳定性下降，进一步加重泪液高渗状态，形成干眼恶性循环。干眼恶性循环是干眼发病机制的核心，而炎症是干眼恶性循环中的核心环节。
参考文献：
1.《中国干眼临床诊疗指南》
2.Gipson IK. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007 Oct;48(10):4390; 4391-8.
3.刘祖国,杨文照. 干眼症的发病机制[J]. 眼科,2005,14(5):342-345.
4.王姝丹,张红,金鑫,等. 干眼症的免疫调节机制及相关治疗新进展[J]. 现代生物医学进展,2019,19(3):572-575.
5.Yamaguchi T. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Nov 1;59(14):DES192-DES199.
6.Perez VL, et al. Exp Eye Res. 2020 Dec;201:108294.
7.Yagci A, Gurdal C. Int Ophthalmol. 2014 Dec;34(6):1291-301.
仅供专业医学药学人士参考
YXNRSPLC-20231108-001
有效期截至2024年10月31日
